Effects of incretins and modern directions of incretinotropic therapy: review of literature

Ольга Gennadievna Sharshova; Шаршова Ольга Геннадьевна; Timofey Valerievich Chubarov; Чубаров Тимофей Валерьевич; Irina Valeryevna Grebennikova; Гребенникова Ирина Валерьевна; Olga Alexandrovna Zhdanova; Жданова Ольга Александровна; Angelina Yuryevna Zybenko; Зыбенко Ангелина Юрьевна; Elena Evgenievna Smykova; Смыкова Елена Евгеньевна; Anastasia Dmitrievna Belyanskaya; Белянская Анастасия Дмитриевна; Tatyana Alexandrovna Berezhnova; Бережнова Татьяна Александровна

doi:10.18499/1990-472X-2024-25-4-21-26

Effects of incretins and modern directions of incretinotropic therapy: review of literature

Authors: Sharshova О.G.¹, Chubarov T.V.¹, Grebennikova I.V.¹, Zhdanova O.A.¹, Zybenko A.Y.¹, Smykova E.E.¹, Belyanskaya A.D.¹, Berezhnova T.A.¹
Affiliations:
1. Burdenko VSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation
Issue: Vol 25, No 4 (2024): ОПУБЛИКОВАН 27.12.2024
Pages: 21-26
Section: Articles
URL: https://new.vestnik-surgery.com/index.php/1990-472X/article/view/10183
DOI: https://doi.org/10.18499/1990-472X-2024-25-4-21-26

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Statistics

Abstract

There has been increasing interest to gastrointestinal factors, their role in the development of metabolic disorders and new directions of incretinotropic therapy. Among them, glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) are particular interest. The purpose of the work was to study the mechanisms of incretins action on the human body and modern directions of incretinotropic therapy. The article discusses the history of discovery, composition and physiological effects of incretins, as well as the significance of these factors in the pathogenesis of obesity, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diabetes mellitus type 2 (DM 2). According to many authors, interstitial factors are involved in stimulating insulin secretion, as well as activating the process of lipogenesis and inhibiting lipolysis that is, increasing the amount of fat in subcutaneous fat. The vast majority of patients with DM 2 have disturbances in the secretion of incretin hormones, which increase as carbohydrate metabolism disorders progress. Peptides, as potential therapeutic agents, continue to gain increasing importance in the search for active substances for the treatment of numerous human diseases. To date, many of the most important pleiotropic properties of gastrointestinal peptides have been established, and the role of incretins in the development of obesity, NAFLD, type 2 diabetes and other metabolic diseases has been proven. It is possible to use GLP-1 analogues and dipeptidyl peptidase type 4 inhibitors (incretinotropic therapy) both as monotherapy and in combination with other glucose-lowering drugs for type 2 diabetes.

Keywords

incretins, gastrointestinal factors, glucose-dependent insulinotropic polypeptide, glucagon-like peptide-1, incretinotropic therapy.

Full Text

Инкретины представляют собой группу биологически активных веществ, секретируемых слизистой оболочкой кишечника при поступлении пищи, и играют важную роль в регуляции содержания глюкозы в крови. К наиболее изученным инкретинам относятся глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) [3]. Современные исследования показывают, что инкретины играют ключевую роль в развитии сахарного диабета 2 типа (СД 2) [4, 5]. Это делает гастроинтестинальные факторы перспективными мишенями для терапии целого ряда метаболических заболеваний [6].

Цель работы исследовать тенденции развития инкретинотропной терапии.

Проведен анализ данных современной литературы о роли и механизмах действия гастроинтестинальных факторов на обмен веществ, а также других эффектах, имеющих практическое применение в терапии инкретиномиметиками. Для отбора информации использовались опубликованные данные в отношении проблемы ожирения и его лечения глюкагоноподобным пептидом-1. В поисковые запросы вошли отечественные и зарубежные источники, размещенные в рецензируемых научных публикациях. Ключевые слова для отбора информации были взяты с учетом охвата патогенетических особенностей нарушений жирового и углеводного обмена, биохимии и физиологии гастроинтестинальных пептидов. Важным аспектом поиска стали фармакологические особенности аналога ГПП-1, как лекарственного препарата. Источники литературы побирались на базах библиотечных платформ PubMed, eLIBRARY, scholar.google без ограничения по году публикации, но предпочитая данные, полученные за последние 5 лет. При проведении поиска использовались следующие наборы ключевыех слов: инкретины; глюкагоноподобный пептид-1; инкретинотропная терапия; ожирение / incretins; glucagon-like peptide-1; incretinotropic therapy; obesity.

История открытия гастроинтестинальных гормонов начинается с имен Бэйлиса и Старлинга, которые в 1902 году впервые выделили секретин, гормон, отвечающий за стимуляцию экзокринной секреции поджелудочной железы. Предположение о влиянии секретина также и на эндокринную функцию органа было высказано В. Море четыре года спустя. Это открытие разожгло особый интерес среди ученых, что стало поводом для дальнейшего изучения роли инкретинов в метаболических процессах человека [7]. Уже в наше время исследование, направленное на анализ секреторного ответа поджелудочной железы с использованием оральных и интравенозных глюкозотолерантных тестов, продемонстрировало, что секреция инсулина при пероральном введении глюкозы значительно превосходит секрецию при её внутривенном введении при аналогичном уровне гликемии [9]. Эти находки подтвердили, что индукция секреции инсулина опосредована не только непосредственным взаимодействием с бета-клетками островков Лангерганса, но и участием интерстициальных факторов, таких как ГПП-1 и ГИП.

ГПП-1 представляет собой полипептид, состоящий из 37 аминокислот, который продуцируется в L-клетках дистальной части тонкого кишечника как часть проглюкагона. Гомологичный ему ГИП человека содержит 42 аминокислотных остатка и выделяется К-клетками проксимальной части тонкой кишки. ГИП активирует выработку ГПП-1, данное состояние контролируется нейроэндокринными механизмами [10].

ГПП-1, связываясь со специфическими рецепторами, расположенными в поджелудочной железе на поверхности β-клеток, стимулирует их пролиферацию и дифференцировку, что приводит к увеличению массы и, следовательно, повышению способности к секреции инсулина. Более того, ГПП-1 усиливает чувствительность β-клеток к глюкозе [11]. Помимо воздействия на поджелудочную железу, ГПП-1 оказывает многочисленные реакции на организм. Он блокирует выработку глюкагона, тем самым создавая двойной механизм контроля гликемии. Замедление опорожнения желудка в результате влияния ГПП-1 приводит к более медленному всасыванию углеводов и более длительному ощущению сытости, что способствует снижению веса и профилактике ожирения. Еще один механизм, по которому происходит контроль аппетита – это уменьшение выработки гормона голода – грелина. Наличие специфических рецепторов в центральной нервной системе, особенно в гипоталамусе – ключевом центре регуляции энергетического баланса – объясняет нейропротекторные и нейрогенные эффекты ГПП-1. Стимуляция нейрогенеза может улучшать регуляцию аппетита и энергообмена на долгосрочной перспективе [12].

При ожирении большинство данных указывают на ослабление постпрандиальной реакции ГПП-1 на прием пищи по сравнению с контрольной группой [13]. Помимо притупления, может быть утрачена специфичность ответа ГПП-1. У здоровых людей секреция ГПП-1 выше в ответ на углеводы, чем на жиры, тогда как при ожирении углеводы и жиры вызывают одинаковый ответ ГПП-1. Активность пептидазы, ответственной за деградацию ГПП-1, выше при ожирении по сравнению с нормой, что может усугублять дефицит метаболического эффекта ГПП-1, что снижает чувство насыщения [14].

НАЖБП, или неалкогольный жировой гепатоз, представляет собой распространенное заболевание, которое связано с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией и включает стеатоз, неалкогольный стеатогепатит и цирроз печени [15]. ГПП-1 напрямую оказывает гепатопротекторное воздействие на клетки органа посредством ингибирования липолиза и уменьшения инсулинорезистентности, а также эффективно улучшает биохимические и гистологические показатели воспаления и фиброза печени [17].

У пациентов с СД2 наблюдается сложная картина нарушений выработки и действия инкретиновых гормонов. Основная проблема часто заключается в уменьшении продукции ГПП-1. Но секреция ГИП может, напротив, быть повышена, что приводит к дисбалансу в инкретиновой системе и ослаблению совокупного инкретинового эффекта. Это приводит к тому, что эффект инкретинов при СД2 снижается не только из-за уменьшения их секреции, но и из-за развития инкретинорезистентности [18]. Исследования демонстрируют её присутствие уже на стадии преддиабета. Снижение инсулинотропного эффекта ГИП отмечено даже у здоровых людей при искусственно вызванной инсулинорезистентности [19]. Полученные данные подчеркивают, что инкретинорезистентность является ранним этапом эволюции метаболических нарушений и не компенсируется адекватным увеличением секреции инкретинов. Механизмы развития инкретинорезистентности многообразны и до конца не изучены. Однако, существуют несколько ключевых гипотез. Одна из них предполагает уменьшение количества рецепторов к ГИП на β-клетках поджелудочной железы. Даже если рецепторы присутствуют в достаточном количестве, может нарушаться пострецепторный сигнальный путь – внутриклеточная цепочка событий, запускаемая связыванием ГИП с рецептором. Нормализация уровня глюкозы у пациентов с СД2 улучшает как секрецию инсулина, так и ответ на ГИП [20].

Пептиды, как потенциальные терапевтические средства, продолжают приобретать все большее значение в поиске активных веществ для лечения многочисленных заболеваний человека. Как потенциальные терапевтические препараты, пептиды обладают многими благоприятными химическими и фармакологическими свойствами. Однако, несмотря на эти и другие преимущества, у них также есть и недостатки. Одним из таких недостатков является очень низкая стабильность природных пептидов, что делает невозможным их пероральное введение [21].

Исследования, проведенные в отношении экзогенного воздействия инкретинов на пациентов, страдающих сахарным диабетом, выявили существенные различия между ГИП и ГПП-1. Назначение ГИП не оказывает ощутимого инсулинотропного эффекта, в то время как экзогенное введение ГПП-1 восстанавливает глюкозозависимую секреторную активность β-клеток, что позволяет брать ГПП-1 за основу терапии [22]. Важной особенностью является метаболизм пептида. Назначение перорального приема препарата является неэффективным, так как ГПП-1 при контакте с желудочным соком подвергается денатурации [23]. Внутривенное введение неизмененного ГПП-1 может нормализовать уровень глюкозы в крови при имеющейся патологии углеводного обмена, но эффект не будет считаться оптимальным для терапии. Это связано с его очень коротким периодом полураспада в результате быстрой деградации ферментами дипептидилпептидазой-4 типа (ДПП-4) и нейтральной эндопептидазой. Поэтому его фармакологическое применение напрямую ограничено. Именно этот факт обусловил развитие двух основных стратегий в лечении СД2, направленных на компенсацию дефицита ГПП-1: применение аналогов ГПП-1, резистентных к воздействию ДПП-4 (экзанатид и лираглютид) либо использование ингибиторов ДПП-4 (ситаглиптин и вилдаглиптин) [24].

Выводы. Таким образом, установлено множество важнейших плейотропных свойств гастроинтестинальных пептидов, доказана роль инкретинов в формировании ожирения, НАЖБП, СД 2 типа и других нарушений обмена веществ. Дальнейшие исследования будут направлены на уточнение механизмов действия ГПП-1 и разработку новых, более эффективных аналогов для лечения метаболических заболеваний, а также выявления новых мишеней для воздействия эффективных препаратов, влияющих на различные аспекты инкретинорезистентности.