Immunometabolic activity of azithromycin in new coronavirus infection
- Authors: Kostenko S.M.1, Tulinova I.A.1, Muha Т.A.1, Dushkina N.V.1, Kostenko D.S.2
-
Affiliations:
- BOOZ IN "VOCSPiBS"
- FGBOU VSU
- Issue: Vol 25, No 3 (2024): ОПУБЛИКОВАН 30.10.2024
- Pages: 80-87
- Section: Клиническая и лабораторная диагностика
- URL: https://new.vestnik-surgery.com/index.php/1990-472X/article/view/10157
- DOI: https://doi.org/10.18499/1990-472X-2024-25-3-80-87
Cite item
Full Text
Abstract
Azithromycin, a representative of the macrolide family of antibiotics, has a bacteriostatic effect mainly against Gram-positive bacteria. In addition to its bacteriostatic action, it also has immunomodulatory properties. It inhibits the production of pro-inflammatory cytokines (IL-1β, IL-5, IL-6, IL-17, IL-18, tumor necrosis factor-α and chemokines), increases the release of anti-inflammatory cytokine IL-10, converts macrophages into an alternatively activated anti-inflammatory M2-like phenotype, reduces the number of neutrophils and inhibits them functions, inhibits the activation of CD4+ T cells. Azithromycin inhibits the replication of rhinovirus, Zika virus, SARS-CoV-2 virus, and influenza. The pathogenesis of the development of a new coronavirus infection is based on various dysregulatory mechanisms (decreased production of interferons, increased production of proinflammatory cytokines, inhibition of innate and adaptive immunity). The study investigated the effect of azithromycin on metabolic and immunological responses in patients with COVID-19. The study included 78 people hospitalized with a new coronavirus infection of moderate course. The first group consisted of patients who did not receive antibiotics at the outpatient stage of treatment, the second group received azithromycin. Azithromycin has been found to have multiple immunometabolic effects.
Full Text
Актуальность. Макролиды представляют собой группу антибиотиков, полученных из Streptomyces erythreus, они обладают бактериостатическим действием, преимущественно в отношении грамположительных бактерий, поскольку они конкурентно связываются с 50S субъединицей бактериальной рибосомы, таким образом, снижая синтез белка и предотвращая репликацию [1].
Азитромицин, представитель семейства антибиотиков макролидов, обычно используется для лечения респираторных бактериальных инфекций. Помимо бактериостатического действия он обладает и иммуномодулирующими свойствами. Из-за этих эффектов этот антибиотик применяется при лечении воспалительных заболеваний, таких как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [2].
Азитромицин подавляет два основных пути, участвующих в выработке провоспалительных цитокинов, включая сигнальные пути янус-киназы (JAK)/STAT и PI3K/AKT, что приводит к подавлению гипервоспаления. В результате азитромицин ингибирует активацию AP-1, NF-ҡB и димеризацию STAT, опосредуя подавление этих путей. Результатом этого ингибирования является снижение экспрессии провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-5, IL-6, IL-17, IL-18, фактора некроза опухоли-α (TNF-α) и хемокинов (лиганда хемокинов мотива C-X-C (CXCL) 8, CXCL9) в легких, тем самым уменьшая повреждение легких. Ингибирование высвобождения провоспалительных цитокинов in vitro и in vivo подавляет врожденный иммунный ответ. Блокада высвобождения хемотаксических факторов подавляет привлечение иммунных клеток, таких как нейтрофилы, фибробласты и макрофаги в очаг воспаления. Макролиды переводят макрофаги в альтернативно активированный противовоспалительный М2-подобный фенотип. Наиболее часто и стабильно регистрируемым иммуномодулирующим эффектом макролидов является уменьшение нейтрофильного воспаления. Снижение количества нейтрофилов и угнетение функции нейтрофилов приводят к снижению концентрации эластазы нейтрофилов и IL-8 и, в конечном итоге, к уменьшению повреждения тканей [3].
In vitro азитромицин увеличивает высвобождение противовоспалительного цитокина IL-10, связанного с восстановлением воспаленных тканей. Было показано, что он подавляет активацию CD4 + Т-клеток [4].
Кроме того, азитромицин может напрямую ингибировать вирусную нагрузку, а также репликацию вирусов, или он может оказывать косвенное ингибирующее воздействие, которое может быть связано с экспрессией противовирусных генов.
Азитромицин обладает In vitro противовирусной активностью в отношении многих респираторных вирусов. Применение азитромицина ингибировало репликацию риновируса, вируса Зика, вируса SARS-CoV-2, гриппа [5, 6, 7].
Наличие у азитромицина иммуномодулирующих свойств, которые потенциально могут быть полезны при лечении гипервоспалительного состояния, вызванного цитокиновым штормом, на наиболее тяжелых стадиях COVID-19 привело к широкому применению его при этой инфекции [8].
Азитромицин быстро был принят в качестве препарата для лечения COVID-19. Проведенные многочисленные исследования показали, что на сегодняшний день нет четких доказательств, подтверждающих эффективность применения этого антибиотика у пациентов с этой инфекцией [9, 10, 11].
В патогенезе развития новой коронавирусной инфекции лежат различные дизрегуляторные механизмы. Так инфекция SARS-CoV-2 приводит к нарушению регуляции нескольких типов IFN. Отмечено снижение ранней продукции интерферонов (IFN) типа I и типа III, особенно в тяжелых случаях, что позволяет вирусу реплицироваться и вызывать серьезные повреждения клеток в легких. Противовирусный ответ IFN не только задерживается и снижается, но и сопровождается необычно ранней и сильной выработкой цитокинов, включаеющих интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8), интерлейкин-10 (IL-10) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α) [12].
При новой коронавирусной инфекции у пациентов в критическом состоянии выявлен гипервоспалительный фенотип моноцитов с сопутствующим снижением противовоспалительных альвеолярных макрофагов, приводящих к гибели клеток и фиброзу легких [13].
Нейтрофилы проявляют гипервоспалительную активность при COVID-19 и могут быть причиной значительного повреждения клеток. Многочисленные исследования выявили нейтрофилию как характеристику критического COVID-19, которая ассоциируется с тяжестью заболевания, ОРДС и смертью [14].
SARS-CoV-2 имеет несколько стратегий для ослабления участия Т-клеток в противовирусном ответе: 1) ускорение разрушения или понижающая регуляции MHC-1 с помощью мутантных белков ORF8; 2) ослабление ответа цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) с помощью мутаций CD8+ Т-клеточного эпитопа. 3) повреждение Т-клеток и лимфоидных органов, вызывающее лимфопению [15].
Таким образом, иммуномодулирующие свойства азитромицина могут оказать влияние на формирование противовирусного иммунного ответа при новой коронавирусной инфекции. Этот вопрос недостаточно освещен в научной литературе.
Целью работы явилось исследование модуляции метаболических и иммунологических ответов азитромицином у пациентов с COVID-19.
Материал и методы исследования. В исследование включены 78 человек госпитализированных в стационар с новой коронавирусной инфекцией средней формы течения. Первую группу составили 53 пациента не получавшие антибиотики на амбулаторном этапе лечения. Из них мужчин – 30, женщин – 23. Средний возраст - 59,3± 1,61 лет. Длительность амбулаторного лечения - 6,39±0,43 дня, длительность госпитализации - 12,25±0,51 дня, длительность вирусоносительства - 18,44±0,64 дня, длительность лихорадочного периода – 8,7±0,51 дней, объем поражения лёгких по КТ ОГК - 24,26 ±1,55 %, сатурация крови кислородом -95,0±0,27. Во вторую группу включены 25 пациентов получавшие на амбулаторном этапе азитромицин в стандартной дозировке. Из них мужчин – 9, женщин – 16. Средний возраст - 52,62±2,21 лет. Длительность амбулаторного лечения - 6,63±0,42 дня, длительность госпитализации - 11,67±0,41 дня, длительность вирусоносительства - 16,6±0,61 дня, длительность лихорадочного периода - 9,21±0,46 дней, объем поражения лёгких по КТ ОГК - 23,29±1,51 %, сатурация крови кислородом – 95,54±0,26.
В первой группе больные помимо стандартного лечения получали ингибиторы янус-киназ - 12 и интерлейкина-6 -7 человек, во второй группе 5 и 6 пациента соответственно.
Из первой группы переведено в реанимационное отделение из-за ухудшения состояния 2 человека, из второй – 1.
Клиническое исследование проводилось согласно Правилам клинической практики в Российской Федерации, утвержденными приказом Минздрава России от 19.06.2003 N 266. Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
В первый день поступления в стационар выполняли: компьютерную томографию органов грудной клетки, оценивали уровень сатурации крови кислородом, электрокардиографию. Выполняли биохимические, иммунологические, гематологические исследования. Определение SARS-CoV-2 проводилось методом ПЦР. Общий анализ крови исследовался на гематологическом анализаторе (BC-5150 Mindray) и включал следующие показатели: лейкоциты, нейтрофилы (н-лы), лимфоциты (л-ты), моноциты (м-ты), эозинофилы, базофилы, тромбоциты, эритроциты, гемоглобин. Биохимические показатели (BS-120, Mindray) включали определение СРБ, АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), общего белка, альбумина, мочевины, креатина, глюкозы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), амилазы, билирубина, холестерина, мочевой кислоты. Иммунофенотипирование лимфоцитов выполняли на проточном цитометре Navios. Исследовались следующие показатели: Т-лимфоциты (CD45+CD3+, Тл), Т-хелперы (CD45+CD3+CD4+, Тх), Т-цитотоксические лимфоциты (CD45+CD3+CD8+, Тц), В-лимфоциты (CD45+CD3-CD19+, Вл), натуральные киллеры (CD45+CD3-CD(16+56)+, NK).
Статистический анализ выполняли с помощью прикладных статистических программ, рассчитывали показатели описательной статистики. Количественные признаки представляли в виде среднего арифметического, медианы и межквартильного размаха (25-й и 75-й перцентили). Сравнение средних, медиан в группах осуществляли с помощью теста Стьюдента и Вилкоксона.
Полученные результаты и их обсуждение. Основными симптомами были лихорадка, кашель, слабость, одышка.
Сопутствующие заболевания в первой группе составили: гипертоническая болезнь у 18 человек, ишемическая болезнь сердца у 5, сахарный диабет 2 типа у 4. Сопутствующие заболевания во второй группе: гипертоническая болезнь - 6, ишемическая болезнь сердца - 1, сахарный диабет 2 типа - 3.
При анализе основных биомаркеров выявлена тенденция к снижению их у больных получавших азитромицин амбулаторно (табл. 1, табл. 2).
Таблица 1 – Уровень иммунологических биомаркеров
Группа наблюдения, статистический показатель | Показатель | ||
Интерлейкин-6 | Ферритин | СРБ | |
1 гр.; M±m | 4,21±0,75 | 556,02±64,77 | 38,5±2,51 |
1 гр.; Ме (Q1-Q3) | 1,0 (0-3,5) | 342,5 (234,5-471,78) | 32,0 (19,0-44,5) |
2 гр.; M±m | 3,23±0,91 | 269,36±38,33 | 34,0±3,61 |
2 гр.; Ме (Q1-Q3) | 0,8 (0-2,0) | 228,0 (95,0-396,75) | 26,5 (18,75-43,75) |
Р | 0,676 | 0,082 | 0,446 |
Таблица 2 – Уровень биохимических биомаркеров
Показатель | 1 гр. | 1 гр. | 2 гр. | 2 гр. | Р |
M±m | Ме (Q25-Q75) | M±m | Ме (Q1-Q3) | ||
АЛТ Ед/л | 38,26±1,86 | 35,0 (23,0-47,0) | 37,95±3,29 | 30,5 (23,8-50,0) | 0,948 |
Амилаза Ед/л | 48,70±2,05 | 45,0 (34,0-59,0) | 52,91±4,04 | 47,5 (34,8-67,0) | 0,523 |
ГГТ Ед/л | 56,24±4,26 | 39,0 (27,0-85,3) | 48,43±4,97 | 40,0 (27,5-60,5) | 0,358 |
ЛДГ Ед/л | 322,84±12,63 | 291,0 (242,0-346,8) | 335,33±24,28 | 314,5 (223,0-421,5) | 0,719 |
Мочевина | 5,9±0,21 | 5,5 (4,4-7,0) | 5,3±0,28 | 4,9 (4,3-6,5) | 0,190 |
Холестерин | 4,71±0,11 | 4,6 (4,0-5,32) | 4,54±0,19 | 4,4 (3,7-4,9) | 0,563 |
Общий белок | 70,35±0,67 | 71,0 (67,0-75,0) | 70,79±0,91 | 71,0 (66,8-76,0) | 0,753 |
Глюкоза | 7,50±0,28 | 6,7 (5,5-7,9) | 6,33±0,25 | 6,5 (5,0-6,9) | 0,041 |
Из биохимических параметров отмечаются статистически достоверные различия только в уровне глюкозы, он ниже группе пациентов, получавших азитромицин. Это свидетельствует о возможном влиянии макролидов на углеводный обмен (табл.2).
Таблица 3 – Уровень показателей общего анализа крови
Показатель | 1 гр. | 1 гр. | 2 гр. | 2 гр. | Р |
M±m | Ме (Q1-Q3) | M±m | Ме (Q1-Q3) | ||
Лейкоциты*109/л | 6,05±0,29 | 5,36 (3,9-8,15) | 4,17±0,24 | 3,7 (3,3-4,7) | 0,0001 |
Нейтрофилы*109/л | 4,54±0,27 | 3,69 (2,85-6,21) | 2,60±0,20 | 2,42 (1,82-3,12) | 0,0001 |
Нейтрофилы % | 72,68±1,1 | 74,7 (65,9-79,3) | 61,32±2,17 | 60,4 (54,1-69,0 | 0,0007 |
Лимфоциты*109/л | 1,23±0,05 | 1,14 (0,87-1,45) | 1,31±0,09 | 1,19 (0,85-1,49) | 0,549 |
Лимфоциты % | 22,31±0,95 | 21,4 (16,18-29,9) | 32,94±2,12 | 32,75 (24,1-40,1) | 0,0007 |
Моноциты*109/л | 0,31±0,02 | 0,24 (0,15-0,32) | 0,22±0,02 | 0,19 (0,15-0,25) | 0,095 |
Моноциты % | 4,56±0,23 | 4,15 (2,95-5,85) | 5,27±0,3 | 5,6 (4,15-6,45) | 0,148 |
При анализе гематологических показателей выявлено супрессивное действие макролидов на лейкоциты и нейтрофилы. Во второй группе они значительно ниже. В той же группе отмечен и достоверный стимулирующий эффект на лимфоциты (табл.3).
Таблица 4 – Иммунологические показатели в исследуемых группах
Показатель | 1 гр. | 1 гр. | 2 гр. | 2 гр. | Р |
M±m | Ме (1-3) | M±m | Ме (1-3) | ||
Т-лимфоциты % | 62,8±1,6 | 65,5 (55,0-72,3) | 67,9±2,05 | 69,0 (61,0-76,0) | 0,119 |
Т-лимфоциты*109/л | 0,77±0,05 | 0,71 (0,48-0,96) | 0,96±0,11 | 0,66 (0,50-1,15) | 0,251 |
Т-хелперы % | 35,5±1,47 | 35,0 (29,0-41,5) | 38,7±2,08 | 37,0 (31,0-50,0) | 0,315 |
Т-хелперы*109/л | 0,44±0,03 | 0,37 (0,24-0,55) | 0,58±0,08 | 0,36 (0,28-0,71) | 0,178 |
Т-цитотоксические лимфоциты % | 22,8±1,3 | 19,5 (15,8-27,3) | 24,4±1,5 | 26,0 (19,0-32,0) | 0,479 |
Т-цитотоксические лимфоциты*109/л | 0,28±0,02 | 0,21 (0,14-0,33) | 0,32±0,03 | 0,25 (0,18-0,41) | 0,493 |
ИРИ | 1,92±0,16 | 1,51 (1,04-2,53) | 1,95±0,22 | 1,55 (1,05-2,08) | 0,911 |
В-лимфоциты % | 13,5±0,93 | 11,0 (8,8-17,0) | 12,3±0,90 | 13,0 (8,8-15,0) | 0,498 |
В-лимфоциты*109/л | 0,14±0,01 | 0,13 (0,08-0,17) | 0,15±0,01 | 0,12 (0,10-0,19) | 0,585 |
Натуральные киллеры % | 23,4±1,54 | 21,0 (15,3-32,3) | 19,3±2,21 | 14,0 (10,0-28,0) | 0,181 |
Натуральные киллеры*109/л | 0,26±0,01 | 0,24 (0,14-0,32) | 0,24±0,02 | 0,19 (0,12-0,29) | 0,508 |
Выявлено влияние азитромицина на иммунную систему. Так у пациентов второй группы более выражен Т-цитотоксический ответ и снижен протвовирусный ответ натуральными киллерами. Выявлена тенденция к увеличению Т-хелперов. Возможно, что у пациентов с новой коронавирусной инфекцией принимавших азитромицин происходит более выраженное развитие адаптивного противовирусного ответа (табл.4).
Установлено, что Азитромицин резко увеличивает количество корреляционных связей между различными иммунными и метаболическими показателями (табл. 5 и 6).
Таблица 5 – Корелляционные связи по Спирмену между иммунологическими и биохимическими показателями
Показатель | ИЛ-6 | Феррритин | АСТ | Мочевина | Креатинин | |||||
1 гр. | 2 гр. | 1 гр. | 2 гр. | 1 гр. | 2 гр. | 1 гр. | 2 гр. | 1 гр. | 2 гр. | |
Л-ты*109/л | - | - | - | - | - | - | 0,303* | -0,439* | - | - |
Н-лы % | - | - | - | - | - | - | -0,300* | 0,406* | - | - |
М-ты. % | -0,058 | -0,428* | 0,070 | -0,428* | - | - | - | - | - | - |
Тл % | -0,117 | 0,517* | - | - | - | - | - | - | - | - |
Тл *109/л | -0,146 | 0,541* | - | - | - | - | - | - | - | - |
Тх % | -0,021 | 0,462* | - | - | - | - | - | - | - | - |
Тх *109/л | -0,089 | 0,578* | - | - | - | - | - | - | - | - |
Тц *109/л | -0,250 | 0,445* | - | - | - | - | - | - | - | - |
Вл % | 0,116 | -0,560* | - | - | - | - | 0,039 | 0,445* | - | - |
NK*109/л | - | - | - | - | - | - | 0,130 | -0,450* | - | - |
АЛТ | - | - | - | - | 0,630* | 0,718* | - | - | - | - |
ГГТ | - | - | 0,091 | 0,461* | - | - | - | - | - | - |
Мочевина | - | - | - | - | 0,161 | -0,533* | - | - | 0,366* | 0,623* |
Холестерин | 0,098 | -0,432* | - | - | -0,061 | -0,526* | -0,091 | 0,612* | - | - |
ТГ | - | - | - | - | - |
| -0,103 | 0,661* | - | - |
Альбумин | -0,098 | -0,477* | - | - | - | - | - | - | -0,160 | 0,421* |
Глюкоза | 0,091 | -0,616* | - | - | - | - | - | - | - | - |
КФК-СК |
|
|
|
|
|
|
|
| -0,151 | 0,524* |
* Корреляция значима на уровне 95% вероятности
Таблица 6 – Корелляционные связи по Спирмену между метаболическими и иммунологическими показателями
Показатель | Холестерин | ТГ | Глюкоза | Мочевая к-та | Фибриноген | |||||
1 гр. | 2 гр. | 1 гр. | 2 гр. | 1 гр. | 2 гр. | 1 гр. | 2 гр. | 1 гр. | 2 гр. | |
ГГТ | - | - | -0,218 | 0,448* | - | - | - | - | - | - |
Креатинин | - | - | - | - | - | - | -0,082 | 0,594* | - | - |
ЛПВП | - | - | - | - | - | - | -0,075 | 0,600* | - | - |
ЛПНП | -0,107 | 0,868* | - | - | -0,509* | 0,577* | - | - | -0,287 | 0,610* |
Об.белок | 0,136 | 0,450* | - | - | - | - | - | - | - | - |
Нейтрофилы *109/л | - | - | - | - | 0,275* | 0,405* | - | - | - | - |
Моноциты % | - | - | 0,089 | -0,452* | - | - | - | - | 0,335* | -0,607* |
Моноциты *109/л | - | - | - | - | - | - | - | - | 0,058 | -0,561* |
Тромбоциты | - | - | - | - | - | - | - | - | 0,028 | -0,584* |
Тл % | - | - | - | - | - | - | 0,074 | -0,472* | 0,058 | -0,601* |
Тх % | - | - | - | - | - | - | - | - | -0,400* | -0,514* |
Тх *109/л | - | - | - | - | -0,038 | -0,496* | - | - | - | - |
NK *109/л | - | - | -0,029 | -0,558* | - | - | - | - | - | - |
NK % | - | - | - | - | - | - | - | - | -0,087 | 0,617* |
* Корреляция значима на уровне 95% вероятности
Выводы. Проведенное исследование показало, что у азитромицина множественные метаболические и иммунологические эффекты. Он снижает маркеры гипервоспаления, модулирует липидный и углеводный обмен, влияет на систему коагуляции. Снижает достоверно длительность вирусоносительства.
Изменяя метаболизм он влияет на иммунную систему более быстрым переключением с врожденного противовирусного ответа на адаптивный Т-цитотоксический. Выявлено, что азитромицин вызывает лейкопению и снижает количество нейтрофилов, а также увеличивает уровень лимфоцитов. Таким образом, учет этих особенностей макролидных антибиотиков может позволить более рациональный подход к лечению различных инфекционных заболеваний.
About the authors
Stanislav Mikhailovich Kostenko
BOOZ IN "VOCSPiBS"
Author for correspondence.
Email: kostenko@aidsvrn.ru
PhD, Head of the Immunological Laboratory
Russian Federation, 394065, Russia, Voronezh, Patriotov ave., 29B.Irina Anatolievna Tulinova
BOOZ IN "VOCSPiBS"
Email: tulinova@aidsvrn.ru
Chief Medical Officer
Russian Federation, 394065, Russia, Voronezh, Patriotov ave., 29B.Татьяна Anatolievna Muha
BOOZ IN "VOCSPiBS"
Email: muha@aidsvrn.ru
Deputy Chief physician
Russian Federation, 394065, Russia, Voronezh, Patriotov ave., 29B.Natalya Viktorovna Dushkina
BOOZ IN "VOCSPiBS"
Email: z_med@aidsvrn.ru
Deputy Chief Physician
Russian Federation, 394065, Russia, Voronezh, Patriotov ave., 29B.Dmitry Stanislavovich Kostenko
FGBOU VSU
Email: kostenko.dmitrij2012@yandex.ru
The resident
Russian Federation, 1 Universitetskaya Square, Voronezh, 394018, Russia.References
- Dinos GP. The macrolide antibiotic renaissance. Br J Pharmacol. 2017 Sep;174(18):2967-2983.
- Gaynor Marne, Mankin S. Alexander. Macrolide Antibiotics: Binding Site, Mechanism of Action, Resistance. Current Topics in Medicinal Chemistry, Volume 3, Number 9, 2003, pp. 949-960.
- Haydar D, Cory TJ, Birket SE, Murphy BS, Pennypacker KR, Sinai AP, Feola DJ. Azithromycin Polarizes Macrophages to an M2 Phenotype via Inhibition of the STAT1 and NF-κB Signaling Pathways. J Immunol. 2019 Aug 15;203(4):1021-1030. doi: 10.4049/jimmunol.1801228. Epub 2019 Jul 1. PMID: 31263039; PMCID: PMC6684391.
- Čulić, Ognjen, et al. "Azithromycin modulates neutrophil function and circulating inflammatory mediators in healthy human subjects." European journal of pharmacology 450.3 (2002): 277-289.
- Li C, Zu S, Deng YQ, Li D, Parvatiyar K, Quanquin N, Shang J, Sun N, Su J, Liu Z, Wang M, Aliyari SR, Li XF, Wu A, Ma F, Shi Y, Nielsevn-Saines K, Jung JU, Qin FX, Qin CF, Cheng G. Azithromycin Protects against Zika virus Infection by Upregulating virus-induced Type I and III Interferon Responses. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Sep 9;63(12):e00394-19.
- Damle B, Vourvahis M, Wang E, Leaney J, Corrigan B. Clinical Pharmacology Perspectives on the Antiviral Activity of Azithromycin and Use in COVID-19. Clin Pharmacol Ther. 2020 Aug;108(2):201-211.
- Лазарева Е. Н., Понежева Ж. Б., Кузнецова Ю. В. Два полюса антивоспалительного действия азитромицина //Лечащий Врач. 2023; 5 (26): 42-46.
- Vitiello, A., Ferrara, F. A short focus, azithromycin in the treatment of respiratory viral infection COVID-19: efficacy or inefficacy?. Immunol Res 70, 129–133 (2022).
- Kournoutou, G.G.; Dinos, G. Azithromycin through the Lens of the COVID-19 Treatment. Antibiotics 2022, 11, 1063.
- Sivapalan P, Ulrik CS, Lapperre TS, et al. Azithromycin and hydroxychloroquine in hospitalised patients with confirmed COVID-19: a randomised double-blinded placebo-controlled trial. Eur Respir J 2022; 59: 2100752
- Gyselinck I, Janssens W, Verhamme P, et al. Rationale for azithromycin in COVID-19: an overview of existing evidence. BMJ Open Resp Res 2021;8:e000806.
- Galani I. E. et al. Untuned antiviral immunity in COVID-19 revealed by temporal type I/III interferon patterns and flu comparison //Nature immunology. – 2021. – Т. 22. – №. 1. – С. 32-40.
- Paludan S. R., Mogensen T. H. Innate immunological pathways in COVID-19 pathogenesis //Science immunology. – 2022. – Т. 7. – №. 67. – С. eabm5505.
- Gustine J. N., Jones D. Immunopathology of Hyperinflammation in COVID-19 //The American journal of pathology. – 2021. – Т. 191. – №. 1. – С. 4-17.
- Shen J, Fan J, Zhao Y, Jiang D, Niu Z, Zhang Z and Cao G (2023) Innate and
- adaptive immunity to SARS-CoV-2 and predisposing factors. Front. Immunol. 14:1159326.
