FEATURES OF OXIDATIVE STRESS AND THE ANTIOXIDANT SYSTEM IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASES IN CHILDREN. LITERATURE REVIEW.


Cite item

Abstract

Inflammatory bowel diseases (IBD) are chronic, relapsing diseases of unclear etiolo-gy with multifaceted clinical manifestations, including extraintestinal ones. These include Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC). IBD in children has a number of features, which include difficulties in diagnosis and a more aggressive course. These differences re-quire researchers and clinicians to search for new methods of diagnostic and therapeutic approaches that are based on specific links in pathogenesis. This paper presents a literature review of studies indicating the critical role of imbalance of oxidative stress and the antiox-idant system in the formation of chronic inflammation in IBD, and the differences in this pathogenesis in CD and UC.

Full Text

Актуальность. Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) — хронические рецидивирующие заболевания с неясной этиологией. Традиционно, они включают в себя болезнь Крона (БК), язвенный колит (ЯК) и недифференцированый колит. БК характеризуется трансмуральным, сегментарным воспалением стенки тонкой и/или толстой кишки или всего желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с развитием местных и системных осложнений. Особенностью ЯК является поражение только толстой кишки, при этом процесс затрагивает преимущественно слизистую оболочку. При этом, главное отличие БК и ЯК заключается в том, что основа БК - это, в первую очередь, гранулематозное воспаление, при котором каскад гуморальных и клеточных реакций иммунной системы приводит к трансмуральному воспалению кишечной стенки с образованием характерных саркоидных гранулем, состоящих из эпителиоидных гистиоцитов без очагов некроза и гигантских клеток. Кроме того, при БК отмечаются генетически детерминированные дефекты иммунитета, которые запускают реализацию воспалительной реакции при взаимодействии с кишечной микробиотой [1]. Данные генетические дефекты будут относится к группе неэффективного или незавершенного аутофагоцитоза внутриклеточных микробов, что будет сопровождаться избыточной продукцией провоспалительного цитокина IL-1 [2, 3]. При этом, одним из механизмов регуляции фагоцитоза является уровень оксидантного стресса организма, когда окислительно-восстановительные механизмы модулируют метаболическое перепрограммирование иммунных клеток, в том числе макрофагов, отвечающих за фагоцитоз [4, 5]. Кроме того, ряд исследований доказывают влияние глутатионовой системы на активность макрофагального фагоцитоза [6]. При ЯК диффузное воспаление слизистой оболочки кишки выражается в сочетании отека с гиперемии и эрозиями. Тяжелые формы заболевания характеризуются прогрессирующей деструкцией слизистой, хотя при дебюте ЯК типичный эрозивно-язвенный процесс может отсутствовать.

Таким образом, несмотря на глобальные успехи в изучении патогенеза заболевания, в том числе уточнения генетических, эпигенетических и иммунологических аспектов, достижения в диагностике, разработки новых методов лечения, включая применение генно-инженерных иммунобиологических препаратов, ВЗК остаются одной из нерешенных проблем современной медицины.

Материал и методы исследования. Для оценки уровня изученности проблем диагностики, клинического ведения, оценки существующих и разработке перспективных методов лечения воспалительные заболеваний кишечника в различных возрастных когортах детского населения были отобраны опубликованные результаты исследований, отвечающие указанные ниже критериям. Результаты клинических исследований принимали в расчет при условии наличия указаний на клинически подтвержденный диагноз «K50 Болезнь Крона» или «язвенный колит К51», количество пациентов принимавших участие в исследовании, четкого обоснования схемы терапии, статистически подтвержденных результатов лечения.

Результаты исследований биохимических маркеров должны были содержать указания на метод, аппаратуру и реактивы, использованные при выполнении эксперимента.

В поисковые запросы включали отечественные и зарубежные публикации, размещенные в рецензируемых научных изданиях, в том числе ретроспективные и проспективные обзоры, мета-анализы, результаты собственных исследований и действующие клинические рекомендации в отношении тактики ведения пациентов с ВЗК.

Ключевые слова и разделы поиска составляли с учетом охвата патогенетических особенностей окислительного стресса, состава и взаимодействия маркеров антиоксидантной системы при ВЗК; наличия результатов клинических наблюдений и практических рекомендаций по повышению контроля над течением заболеваний.

Поиск источников литературы проводили с использованием библиотечных платформ PubMed, eLIBRARY, scholar.google без ограничений по году публикации, но отдавая предпочтение данным, полученным за последние 5 лет. При проведении поиска использовались Ключевые слова: воспалительные заболевания кишечника, окислительный стресс, дети, антиоксидантная система / inflammatory bowel diseases, oxidative stress, children, antioxidant system.

Полученные результаты и их обсуждение.

Особенности реакций окислительного стресса у пациентов с ВЗК в зависимости от клинических проявлений болезни.

Известно, что дисбаланс окислительного стресса и антиоксидантной системы оказывают выраженное влияние на активность хронического воспаления независимо от локализации. ВЗК не являются исключением. Доказательством явились эксперименты, когда у  животных при ВЗК было зарегистрировано повышение уровня реактивных частиц (супероксид, пероксиднитрит, хлорноватистая кислота) и снижение эндогенных факторов антиоксидантной системы (глутатион и супероксиддисмутаза) [7]. Кроме того, недавние исследования продемонстрировали особенности окислительного стресса и антиоксидантной системы у больных с ВЗК, когда имел место выраженный дисбаланс на молекулярном уровне [8]. Учитывая имеющуюся информацию, крайне важно понимать, каким образом повышение уровня активных форм кислорода потенцирует иммунные процессы, являющиеся основой патогенеза ВЗК.

Поэтому, исходя из вышеописанного, необходимо проследить влияние наиболее известных маркеров окислительного стресса и антиоксидантной системы на активность и течение ВЗК. Так, исследования демонстрирует связь наличия воспалительного заболевания кишечника и высокой активности ишемия-модифицированного альбумина (ИМА), что связано с высоким уровнем окислительного стресса [9]. В другом исследовании предложена роль повышенного уровня ИМА, как предиктора, который блокирует эндоскопическое заживление слизистой при ВЗК [10]. То есть, окислительный стресс ассоциирован с развитием ишемии, что усиливает нарушение микроциркуляции, и способствует активации хронического воспаления, что совпадает с повышение уровня малонового диальдегида (МДА) и изменений сосудов глаз при ВЗК [11]. Следует обратить внимание на антиоксидантную систему, роль которой заключается в блокировании образовании активных форм кислорода за счет перехода радикалов в малоактивные. Поэтому, несложно предположить, что при хроническом воспалении и его активном развитии будет наблюдаться снижение её функциональной активности в виде дефицита глутатиона, каталазы и сульфгидрильных групп [12].  Таким образом, анализ современной научной литературы определяет дальнейшие перспективы изучения специфики окислительно-восстановительной системы при ВЗК и необходимость уточнения, какой из маркеров может играть наибольшую роль при прогрессировании этой группы заболеваний. Необходимо отметить, что уже имеются предпосылки для решения проблемы внутригрупповой дифференциальной диагностики между ЯК и БК с применением оценки уровня маркеров окислительного стресса и антиоксидантной системы. Однако, в настоящее время отсутствуют исследования, которые бы предложили количественные данные дисбаланса оксилительно-востановительных реакций активных форм кислорода при различном течении ВЗК. Именно знание особенностей окислительного стресса и антиоксидантной системы позволят в будущем выявить причину или спрогнозировать развитие осложненных и резистентных к терапии форм ВЗК.

Оценка активности болезни Крона на основании особенностей окислительного стресса и антиоксидантной системы у детей.

В настоящее время ни один из предложенных малоинвазивных методов оценки активности БК не смог приблизиться по достоверности к эндоскопическим и морфологическим характеристикам. Клинический индекс PCDAI малочувствителен при развитии тяжелого течения заболевания, в связи с этим повышение данного показателя отсрочено при развития тяжелых морфологических проявлений. Полное отсутствие изменений таких лабораторных показателей, как уровень гемоглобина, провоспалительных маркеров (С-реактивного белка, гаптоглобина и ферритина) и количества тромбоцитов (тромбоцитоз) не всегда исключает ВЗК и, тем более, не дает оценку тяжести дебюта или обострения заболевания. Фекальные маркеры (фекальный кальпротектин и лактоферрин) более специфичны, однако, повышение их уровня не всегда адекватно коррелирует с тяжестью атаки.  В связи с тем, что течение БК у детей очень вариабельно и требует регулярного контроля, особенно при решении вопроса коррекции терапевтической тактики, оценка активности должна проводится неинвазивными методами на регулярной основе [13].

Окислительный стресс, вызванный избытком активных форм кислорода, присутствует локально и системно у пациентов с БК и, по-видимому, связан с хорошо описанным несбалансированным иммунным ответом и дисбиозом [14]. Так, в исследовании отмечено повышение уровня циркулирующих продуктов распада окисленных белков и тиобрабитуровой кислоты (реагент при определении малонового диальдегида) при тяжелой атаке БК. Это позволяет предположить, что биомаркеры окислительного стресса и антиоксидантной системы могут иметь значение при мониторинге активности заболевания [15].  

Несмотря на доказанную значимость окислительно-восстановительных процессов при БК, до настоящего времени не найден интегративный и точный маркер для диагностики и прогнозирования течения заболевания [16]. По нашему мнению, данную проблему можно попытаться решить применением оценки уровня биохимического субстрата, который используется в клиническом минимуме – общего билирубина. На протяжении многих лет билирубин рассматривался как конечный продукт катаболизма гема, обладающий токсическими свойствами. К настоящему времени нормальные физиологические концентрации (3–21 мкмоль/л) данного пигмента считают жизненно необходимыми [17]. Установлено, что билирубин способен предотвращать окисление альбумин-связанных жирных кислот, а также и самого белка, что вполне сопоставимо с активностью известных ранее природных антиоксидантов [18, 19]. Основным механизмом развития гипобилирубинемии является снижение уровня его источника – гема. Тем самым развитие анемии при БК, тяжесть которой коррелирует с активностью заболевания, является еще одним доказанным патофизиологическим путем развития окислительного стресса.

Таким образом, обобщая вышесказанное, можно выдвинуть научную гипотезу, которая заключается в том, что уровень общего билирубина может коррелировать с активностью воспалительного процесса и окислительным стрессом при БК, а это, в свою очередь, можно использовать на практике для решения задачи контроля течения заболевания.

Билирубин и степень активности ВЗК.

В настоящее время отсутствуют значимые работы, свидетельствующие о связи билирубина с активностью БК и ВЗК в целом. Однако его роль в балансе между окислительным стрессом и антиоксидантной системой подтверждена. Например, в исследовании уровня окислительного стресса у больных атеросклерозом с высоким уровнем провоспалительных маркеров отмечался низкий уровень общего билирубина и высокое преобладание окисления над восстановлением [20]. Высокий уровень билирубина коррелирует с преобладанием показателей антиоксидантной системой над процессами окисления, что можно наблюдать в работе о связи билирубина и свободнорадикальной активности у доношенных и недоношенных детей [21]. В работе о влиянии билирубина на свойства эндотелия сосудов получены результаты, свидетельствующие о том, что при физиологическом уровне билирубина снижается активность активного кислорода, тем самым угнетая окислительный стресс, что повышает биодоступность для оксида азота при его влиянии на сосуды, а дефицит приводит к эндотелиальной дисфункции [22]. При БК патология мелких сосудов играет важнейшую роль в прогрессировании заболевания.

Таким образом, гипотеза о связи между билирубином - антиоксидантом и активностью БК заслуживает отдельного исследования.

Оценка активности язвенного колита на основании особенностей окислительного стресса и антиоксидантной системы у детей.

Можно предположить, что активность и течение ЯК также зависит от степени дисбаланса окислительного стресса и антиоксидантной системы. В связи с более простыми методами создания моделей колита проведено множество экспериментальных работ, которые доказывают связь активности заболевания и уровня биомаркеров окислительного стресса. Но, что более интересным, с нашей точки зрения, являются работы о субстратах и методах, которые снижают активность колита. Показано, что хлорогеновая кислота уменьшает повреждение слизистой оболочки толстой кишки, вызванное сульфатом декстрана (DSS), ингибируя воспаление, окислительный стресс и апоптоз в толстой кишке, а также снижая экспрессию белков ERK1/2, p-ERK, p38, p-p38, JNK и p-JNK. Ингибитор ERK U0126 нивелирует защитное действие хлорогеновой кислоты на ткани толстой кишки [23].

Введение глутамина мышам с колитом, вызванным DSS, также привело к явному снижению повреждений, вызванных окислительным стрессом (повысилась активность супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы; снизилось содержание малонового диальдегида) [24]. 

Синаповая кислота значительно улучшает течение ЯК, вызванного уксусной кислотой, у крыс, подавляя воспаление, окислительный стресс и апоптоз в тканях толстой кишки, что демонстрирует ее потенциал для лечения ЯК [25].

Применение природного соединения кумарина – дефнетина на моделях колита у мышей заметно снижало концентрацию биомаркеров окислительного стресса и провоспалительных цитокинов [26].

Таким образом, результаты экспериментов демонстрируют, что подавление свободнорадикальной энергии, которая реализуется в форме преобладания окислительного стресса над антиоксидантной системой, также положительно влияет на активность колита. Это еще раз подтверждает связь данного патогенетического звена заболевания с характером течения заболевания, а самое главное, определяет перспективное направление поиска нового метода лечения ВЗК. Однако в настоящий момент остается вопрос о выборе биомаркеров, как наиболее адекватных и точных индикаторов активности ЯК.

Выводы. Результаты современных исследований, раскрывающих значение окислительного стресса и антиоксидантной системы в патогенезе ВЗК свидетельствует о том, что в настоящее время сложились предпосылки для изучения возможностей практического применения особенностей свободнорадикального дисбаланса в диагностике, прогнозе и мониторинге ВЗК, а также в разработке новых методов лечения. Дальнейшие разработки в этом напроавлении крайне необходимы, так как более агрессивное и резистентное течение ВЗК у детей требует постоянного поиска и разработки новых комплексных терапевтических тактик, основанных на понимании особенностей механизмов патогенеза в формировании и активации хронического воспаления тканей желудочно-кишечного тракта.

×

About the authors

Michael Sergeevich Vagin

Volga Region Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: mail@vrngmu.ru

Postgraduate student of the Department of Pediatrics
named after F.D. Agafonov

Russian Federation, 603000, Russia, Nizhny Novgorod, Minin and Pozharsky square, 10/1.

Elvira Nikolaevna Fedulova

Volga Region Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mail@vrngmu.ru

 MD, Associate Professor, Head of the Department of Pediatrics named after F.D. Agafonov

Russian Federation, 603000, Russia, Nizhny Novgorod, Minin and Pozharsky square, 10/1.

Anatoliy Ilyich Khavkin

GBUZ of the Moscow region "Scientific Research Clinical Institute of Childhood" of the Ministry of Health of the Moscow Region, Professor of the Department of Pediatrics, Federal State Educational Institution of Higher Education "Belgorod State National Research University"

Email: gastropedclin@gmail.com

MD, Professor, Head of the Department of Gastroenterology and Dietetics named after A.V. Mazurin, Head of the Moscow Regional Center of Pediatric Gastroenterology and Hepatology, Professor of the Department of Pediatrics

Russian Federation, 141009, Russia, Mytishchi, Kominterna str., vld. 24a p. 1; 308015, Russia, Belgorod, Pobedy str., 85.

References

  1. Bourgonje A.R., Feelisch M., Faber K. N., Pasch A., Dijkstra G., van Goor H. Oxidative Stress and Redox Modulating Therapeutics in Inflammatory Bowel Disease // Trends Mol Med. – 2020. – Vol. 26, №11. - P. 1034–1046.
  2. Повзун, С. А. Продуктивное воспаление: Руководство для врачей ООО «Издательство СпецЛит». - 2018. [Povzun, S. A. Productive inflammation: A guide for doctors. St. Petersburg: SpetsLit Publishing House LLC. - 2018].
  3. Мартусевич А. К., Поповичева А. Н., Соснина Л. Н., Галова Е. А., Феду-лова Э. Н., Нещекина И. А. Влияние гипербарической оксигенации на состояние окис-лительного стресса и антиоксидантной системы крови у детей с воспалительными за-болеваниями кишечника // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2022. - Т. 197, №1. – С. 45–49. [Martusevich A. K., Popovicheva A. N., Sosnina L. N., Galova E. A., Fedulova E. N., Neshchetkina I. A. The effect of hyperbaric oxygenation on the state of oxidative stress and the antioxidant system of blood in children with inflamma-tory bowel diseases // Experimental and Clinical Gastroenterology. – 2022. - Vol. 197, №1. - P. 45–49].
  4. Larabi A., Barnich N., Nguyen H. T.T. New insights into the interplay be-tween autophagy, gut microbiota and inflammatory responses in IBD // Autophagy. – 2020. – Vol.16, №1. – P. 38–51.
  5. Morris G., Gevezova M., Sarafi an V., Maes M. Redox regulation of the im-mune response // Cell Mol Immunol. – 2022. – Vol. 19, №10/ - P. 1079–1101.
  6. Campbell E.L., Colgan S. P. Control and dysregulation of redox signalling in the gastrointestinal tract // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2019. – Vol. 16, №2. – P. 106–120.
  7. Hu S., Zhao M., Li W., Wei P., Liu Q., Chen S., Zeng J., Ma X., Tang J. Pre-clinical evidence for quercetin against inflammatory bowel disease: a meta-analysis and sys-tematic review // Inflammopharmacology. – 2022. – Vol. 30, №6. – P. 2035–2050.
  8. Kwon D.H., Lee H., Park C., Hong S-H., Hong S. H., Kim G-Y., et al. Gluta-thione induced immune- stimulatory activity by promoting M1-like macrophages polariza-tion via potential ROS scavenging capacity // Antioxidants (Basel). – 2019. – Vol. 8, №9. - P. 413.
  9. Kaplan M., Yuksel M., Ates I., Kilic Z.M., Kilic H., Kuzu U.B., Kayacetin E. Is is-chemia modified albumin a disease activity marker for inflammatory bowel diseases? // J Gastroenterol Hepatol. - 2016. - Vol. 31, №6. – P. 1120-5.
  10. Lee S.B., Kim H.K., Park S.H., Lim J.H., Park S.H. Ischemia-modified albumin: a novel blood marker of endoscopic mucosal healing in inflammatory bowel disease // Intest Res. – 2024. - Vol. 22, №1. – P. 75-81.
  11. Sengul Samanci N., Poturoglu S., Samanci C., Ustabasioglu F.E., Koldas M., Duman A.E., Ormeci A.C. The Relationship between Ocular Vascular Changes and the Lev-els of Malondialdehyde and Vascular Endothelial Growth Factor in Patients with Inflamma-tory Bowel Disease // Ocul Immunol Inflamm. – 2021. – Vol. 29, №7-8. – P. 1459-1463.
  12. Zielińska A.K., Sałaga M., Siwiński P., Włodarczyk M., Dziki A., Fichna J. Oxi-dative Stress Does Not Influence Subjective Pain Sensation in Inflammatory Bowel Disease Patients // Antioxidants (Basel). - 2021. – Vol. 10 №8. – P. 1237.
  13. Будкина Т. Н., Лохматов М. М., Тупыленко А. В., Олдаковский В. И., Коро-лёв Г. А., Яблокова Е. А., Хавкин А. И. Клинические рекомендации по эндоскопиче-ской диагностике и мониторингу болезни Крона у детей (проект) // Эксперименталь-ная и клиническая гастроэнтерология. – 2023. Т. 209, №1. – С. 87–97. [Budkina T. N., Lokhmatov M. M., Tupylenko A. V., Oldakovsky V. I., Korolev G. A., Yablokova E. A., Khavkin A. I. Clinical guidelines for endoscopic diagnosis and monitoring of Crohn’s dis-ease in children (Draft) // Experimental and Clinical Gastroenterology. – 2023. – Vol. 209, №1. – P. 87– 97].
  14. Alemany-Cosme E., Sáez-González E., Moret I., Mateos B., Iborra M., Nos P., Sandoval J., Beltrán B. Oxidative Stress in the Pathogenesis of Crohn's Disease and the In-terconnection with Immunological Response, Microbiota, External Environmental Factors, and Epigenetics // Antioxidants (Basel). – 2021. Vol. 10, №1. – P. 64.
  15. Luceri C., Bigagli E., Agostiniani S., Giudici F., Zambonin D., Scaringi S., Ficari F., Lodovici M., Malentacchi C. Analysis of Oxidative Stress-Related Markers in Crohn’s Disease Patients at Surgery and Correlations with Clinical Findings // Antioxidants. – 2019. Vol. 8, №9. – P. 378.
  16. Krzystek-Korpacka M., Kempiński R., Bromke M.A., Neubauer K. Oxidative Stress Markers in Inflammatory Bowel Diseases: Systematic Review // Diagnostics (Basel). – 2020. – Vol. 10, №8. – P. 601.
  17. Chen S., Wu X., Yu Z. Juglone Suppresses Infl ammation and Oxidative Stress in Colitis Mice // Front Immunol. – 2021. - №12. - P. 674341.
  18. Vítek L. Th e role of bilirubin in diabetes, metabolic syndrome, and cardiovascu-lar diseases // Front Pharmacol. – 2012. - №3. – P. 55.
  19. Wegiel B., Otterbein L. E. Go green: the anti-infl ammatory eff ects of biliverdin reductase // Front Pharmacol. - 2012. - №3. – P. 47.
  20. Vítek L., Jirásková A., Malíková I., Dostálová G., Eremiášová L., Danzig V., Lin-hart A., Haluzík M. Serum Bilirubin and Markers of Oxidative Stress and Inflammation in a Healthy Population and in Patients with Various Forms of Atherosclerosis // Antioxidants (Basel). – 2022. – Vol. 11, №11.- P. 2118.
  21. Dani C., Poggi C., Pratesi S. Bilirubin and oxidative stress in term and preterm infants // Free Radic Res. - 2019. - Vol. 53, №1. – P. 2-7.
  22. Maruhashi T., Kihara Y., Higashi Y. Bilirubin and Endothelial Function // J Ath-eroscler Thromb. – 2019. – Vol.26, №8. – P. 688-696.
  23. Gao W., Wang C., Yu L., Sheng T., Wu Z., Wang X., Zhang D., Lin Y., Gong Y. Chlorogenic Acid Attenuates Dextran Sodium Sulfate-Induced Ulcerative Colitis in Mice through MAPK/ERK/JNK Pathway // Biomed Res Int. - 2019:6769789.
  24. Yan S., Hui Y., Li J., Xu X., Li Q., Wei H. Glutamine relieves oxidative stress through PI3K/Akt signaling pathway in DSS-induced ulcerative colitis mice // Iran J Basic Med Sci. – 2020. – Vol. 23, №9. – P. 1124-1129.
  25. Shahid M., Raish M., Ahmad A., Bin Jardan Y.A., Ansari M.A., Ahad A., Alkharfy K.M., Alaofi A.L., Al-Jenoobi F.I. Sinapic Acid Ameliorates Acetic Acid-Induced Ulcerative Colitis in Rats by Suppressing Inflammation, Oxidative Stress, and Apoptosis // Molecules. – 2022. – Vol. 27, №13. – P. 4139.
  26. He Z., Liu J., Liu Y. Daphnetin attenuates intestinal inflammation, oxidative stress, and apoptosis in ulcerative colitis via inhibiting REG3A-dependent JAK2/STAT3 signaling pathway // Environ Toxicol. - 2023. – Vol. 38, №9. – P. 2132-2142.
  27. Schottlender N., Gottfried I., Ashery U. Hyperbaric Oxygen Treatment: Effects on Mitochondrial Function and Oxidative Stress // Biomolecules. - 2021. – Vol.11, №12. – P. 1827.
  28. Kaur H., Kochhar G.S., Dulai P.S. Role of hyperbaric oxygen therapy in patients with inflammatory bowel disease // Curr Opin Gastroenterol. - 2023. – Vol. 39, №4. – P. 263-267.
  29. Dulai P.S., Gleeson M.W., Taylor D., Holubar S.D., Buckey J.C., Siegel C.A. Systematic review: The safety and efficacy of hyperbaric oxygen therapy for inflammatory bowel disease // Aliment Pharmacol Ther. – 2014. – Vol. 39, №11. – P, 1266-75.
  30. You J.H., Jiang J.L., He W.B., Ma H., Zhou M., Chen X.X., Liu Q.L., Huang C. Addition of hyperbaric oxygen therapy versus usual care alone for inflammatory bowel dis-ease: A systematic review and meta-analysis // Heliyon. - 2022. – Vol. 8, №10. P. 11007.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies