Pharmacoepidemiological analysis of the efficacy and safety of sodium deoxyribonucleate with iron complex in a patient population: a retrospective non-interventional study

Full Text

Актуальность. В последние годы мировой рынок противовирусных препаратов значительно вырос, но это не привело к ощутимому рывку в эффективности лечения заболеваний подобной этиологии. Известно большое количество наборов лекарственных форм, которые в той или иной степени соответствуют базовым принципам противовирусного лечения, заключающихся в прямом воздействии на элиминацию инфекционного агента через блокирование синтеза ДНК-РНК вируса, то есть созданию условий для невозможности репликации вируса, его проникновения в здоровые клетки и возможности выхода из уже инфицированной структуры [1, 4]. Наряду с этим, не стоит забывать и о роли иммунной системы человека в противовирусной борьбе, уязвимость которой повышается при вирусной инвазии [5]. В настоящее время оптимальными противовирусными лекарственными средствами становятся препараты, сочетающие в себе свойства этио- и иммунотропной терапии [3, 6].

На Российском фармацевтическом рынке уже более 20 лет присутствует лекарственный препарат Натрия дезоксирибонуклеат c железом комплекс, раствор для внутримышечного введения, 15 мг/мл производства ООО «ФЗ Иммуннолекс», держатель регистрационного удостоверения ООО «ФармПак», РУ №000630/01 от 05.08.2011, относящийся по фармакологической классификации к противовирусным препаратам (Код АТХ: J05АХ Прочие противовирусные препараты).

Основным действующим веществом препарата является натрия дезоксирибонуклеат с железом комплекс, представляющим из себя полидентатный лиганд последовательности олиго- и полинуклеотидов с фрагментами CpG–мотивов дезоксирибонуклеиновой кислоты (натрия дезоксирибонуклеата), связанных между собой катионным центром трехвалентного железа (Fe₃⁺). Высокую стабильность полидентатноголиганда натрия дезоксирибонуклеата с железом комплекс обеспечивает обменный механизм переноса заряда между молекулами донора, полинуклеотидами с фрагментами CpG–мотивов натрия дезоксирибонуклеата, и акцептора (Fe₃⁺) без образования между ними химической связи за счет растворения фармацевтически приемлемой водорастворимой соли трехвалентного железа  – FeCl₃•6Н₂О и дезоксирибонуклеата натрия в воде для инъекций. Использование в качестве катионного центра (Fe₃⁺) дает высокую стабильность полученного противовирусного препарата, исключая влияние FeCl₃•6Н₂О на фармакологические свойства натрия дезоксирибонуклеата с железом комплекс. Именно подобная полидентатно-лигандная структура молекулы препарата натрия дезоксирибонуклеат с железом комплекс и обеспечивает противовирусный эффект, заключающийся в препятствии адсорбции вирусов на рецепторах клеток [2, 4].

Механизм действия препарата под названием натрия дезоксирибонуклеат с железом комплекс: метилированные участки CpG-мотивов олигодезоксирибонуклеотидов, находящиеся в составе комплекса с железом, постепенно высвобождаются и взаимодействуют с клеточными рецепторами иммунокомпетентных клеток Toll-подобными рецепторами 9 типа (TLR9) или цитоплазматическими рецепторами (NOD), что приводит к активации В-лимфоцитов, приводящей к усилению экспрессии мембранного IgM, стимуляции секреции IL-6 и TNF-α; усилению выработки цитокинов дендритными клетками и повышению экспрессию ко-стимулирующих Т- лимфоцитов (CD80 и CD86), что способствует контролируемому поддержанию врожденного иммунного гомеостаза и восполнению недостаточной активации адаптивных звеньев иммунных механизмов.

Широкое клиническое применение препарат натрия дезоксирибонуклеат с железом комплекс получил при лечении больных герпесом, клещевым энцефалитом, гепатитом С; в комбинированной терапии ВИЧ-инфицированных больных и больных СПИДом, ВИЧ-инфицированных больных с гепатитом С; а также ВИЧ-инфицированных больных с рецидивирующей герпетической инфекцией [7]. Лекарственный препарат разрешен к применению с 18 лет. Противопоказаниями к назначению препарата является гиперчувствительность к натрию дезоксирибонуклеату с железом комплексу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав; а также беременность и период грудного вскармливания.

За длительный период своего применения препарат натрия дезоксирибонуклеат с железом комплекс доказал свою эффективность и безопасность при лечении различных инфекционных заболеваний как в монотерапии, так и в комплексе с другими лекарственными препаратами, он совместим с антибактериальными и противовирусными лекарственными средствами, что позволяет применять его в комплексе для лечения острых и хронических вирусных инфекций [4].

Таким образом, фармакоэпидемиологическое исследование многолетнего опыта использования препарата дезоксирибонуклеата натрия с железом комплекс и оценка терапевтических рисков и эффективности мер по минимизации подобных рисков с целью поддержания деятельности по управлению ими, представляется актуальным.

Настоящее ретроспективное неинтервенционное пострегистрационное исследование в условиях амбулаторной практики призвано решить изложенные ниже задачи.

Выполнение оценки частоты возникновения нежелательных реакций (НР) на применение препарата под названием натрия дезоксирибонуклеат с железом комплекс по одобренным показаниям.

Оценка безопасности и эффективность препарата натрия дезоксирибонуклеат с железом комплекс, применяемого по одобренным показаниям в особых группах пациентов (пациенты старше 65 лет, пациенты с заболеваниями печени и почек, пациенты с другими заболеваниями), в рамках фармаконадзора.

Ретроспективное выявление нозологий и проведение анализа возникновения НР при использовании комплекса дезоксирибонуклеата натрия с железом не по показаниям (off-label).

Проведение анализа соотношения «пользы-риска» по полученным данным.

Материал и методы исследования. Данное ретроспективное, неинтервенционное пострегистрационное исследование безопасности и эффективности препарата Натрия дезоксирибонуклеат c железом комплекс, раствор для внутримышечного введения, 15 мг/мл в условиях амбулаторной практики проводилось по данным медицинских карт пациентов, которым с 2005 года врачи назначали препарат. Дизайн исследования представлен в таблице 1.

Предметом изучения явились данные 1190 медицинских амбулаторных карт пациентов, получавших натрия дезоксирибонуклеат с железом комплекс. Идентифицирующие личность пациента данные были удалены из любых исследовательских файлов.

Критерии включения: медицинские карты, в которых были указаны назначения использования дезоксирибонуклеата натрия с железом комплекс. Критериями невключения являлись: отсутствие в картах назначений препарата натрия дезоксирибонуклеат с железом комплекс; отказ пациента от терапии препаратом дезоксирибонуклеат с железом комплекс, указанной в медицинской карте.

 

Таблица 1 – Основные этапы исследования и варианты оценки результата

Длительность и период проведения исследования
18 месяцев / июль 2022 года – декабрь 2023 года
1 этап			2 этап
Срок	Вид работ		Срок		Вид работ
01.06.2022г – 01.12 2022г	отбор медицинских карт за период с января 2017 года по июнь 2022 года		01.12.2022г – 01.12 2023г		отбор медицинских карт за период с января 2005 года по декабрь 2022 года
Материал и объем выполняемых работ
Локация исследования		Субъект исследования		Объект исследования
амбулаторно-поликлинические медицинские учреждения		пациент		медицинская карта пациента не менее 1000 единиц
Клинические нозологии		Возрастная группы		Сроки репрезентативности выборки
в комбинированной терапии ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом, ВИЧ-инфицированных с гепатитом С, ВИЧ-инфицированных с рецидивирующей герпетической инфекцией; клещевым энцефалитом; гепатитом С;  герпесом. назначение off-label (при необходимости		Возрастная группа 1 от 18 до <40 лет; Возрастная группа 2 от 40 до <65 лет; Возрастная группа 3 от 65 лет и старше		Пациенты, которым назначался препарат Дезоксирибонуклеат натрия с железом комплекс в любой временной промежуток за период с 01.01.2005 по 01.12.2022 года
		Особые группы пациентов
		Группы пациентов, имеющие сопутствующую патологию: печени; почек; сердечно-сосудистой системы.
Анализ результатов
Все включенные в исследование пациенты, которые получили хотя бы одну дозу препарата, считались подлежащими оценке безопасности и эффективности. Обработка полученных результатов производилась с использованием компьютерных программ, подходящих для обработки данных. Анализ данных включал в себя сравнения и методы анализа, представления результатов, категоризации, процедуры контроля источников систематических ошибок и их выявления. Анализ полученных результатов осуществлялся путем статистической обработки следующих переменных: частота возникновения НР согласно утвержденным показаниям/показаниям off-label; точность оценки охарактеризован доверительным интервалом.

 

Оценка безопасности препарата исследования проводилась путем регистрации нежелательных реакций, оценки тяжести, оценки причинно-следственной связи всех НР и неэффективности при использовании дезоксирибонуклеата натрия с железом комплекс.

Размер выборки был обоснован обеспечением репрезентативности исследования. При проведении среднестатистического исследования допускалась 5% выборка, в пределах которой можно было зафиксировать научно признанное соотношение между генеральной и выборочной совокупностью. Если ошибка выборки составляла 0,99, то достаточно было индивидуальных карт 900 человек. При интерпретации результатов использовали стандартные методы вариационной статистики, однофакторного дисперсионного анализа и парного корреляционного анализа. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакетов статистических программ с использованием параметрических или не параметрических критериев –
t-критерий Стьюдента, а также критерии Манна–Уитни и Вилкоксона. Статистически значимыми считались различия при р<0,01.

Полученные результаты и их обсуждение. Построенная база данных пациентов, которым был назначен препарат Натрия дезоксирибонуклеат c железом комплекс, раствор для внутримышечного введения, 15 мг/мл содержала сведения из 1190 историй болезни (286 мужчин и 899 женщин), у 5 пациентов пол в карте амбулаторного больного не указан. Данные о лабораторном обследовании имелись у 616 (51,76%) пациентов, из них методом ПЦР обнаружены вирусы ВПЧ 16 типа у 428 (68%) и вирус ВПЧ 18 типа у 317 (51%) пациента. Выявлены антитела к вирусу простого герпеса до лечения IgM у 247 (23,6%) и IgG 708 (67,8%) обследованных больных, после проведенного лечения IgM сохранились у 42 (0,04%) и IgG 699 (66,9%) (табл.2).

Таблица 2 – Уровень антител к ВГП (lg M, lg G) до и после лечения  препаратом натрия дезоксирибонуклеат с железом комплекс

показатель	lgM (%)			lgG (%)
	частота до применения препарата	частота после применения препарата	эффективность (снижение доли с выявленным заболеванием)	частота до применения препарата	частота после применения препарата	эффектив-ность
среди всех пациентов	21,13±2,0	3,85±0,4	81,78±8	56,8±6	56,12±6	1,2±0,1
группа 65+	20±2	2±0,2	90±9	22±2	22±2	0±10
группа с заболеваниями печени	25±3	25±3	0±10	46,43±5	50±5	0±10
группа с заболеваниями почек	0±10	0±10	-	86,67±9	86,67±9	0±10
группа с заболеваниями сердечно-сосудистой системы	23,81±2	11,9±1	50±5	80,95±8	80,95±8	0±10

 

При изучении НР при использовании дезоксирибонуклеата натрия с железом комплекс, было установлено, что инцидентность возникновения нежелательных реакций составила 0.02941 в представленной выборке. Дополнительно, результаты анализа показали, что данное значение инцидентности находится внутри 95% доверительного интервала, который охватывает диапазон значений от 0.02122 до 0.04063 (по методу Уилсона). Полученный результат имеет важное значение для дальнейшей оценки безопасности и эффективности препарата при его клиническом применении (табл. 3).

После включения препарата Дезоксирибонуклеат натрия с железом комплекс в терапевтическую схему лечения наблюдается устойчивая тенденция к постепенному восстановлению в пределах нормы всех показателей, характеризующих состояние крови и мочи у пациентов, у которых изначально выявлялись значительные отклонения от установленных медицинских стандартов и нормативов. Этот эффект указывает на положительное воздействие данного препарата на нормализацию физиологических процессов в организме и может оказать существенное воздействие на уровень здоровья и благополучия пациентов, которые столкнулись с нарушениями вызванными различными болезнями.

 

Таблица 3 – Частота нежелаьельных реакций в группах пациентов, которым препарат назначался по показаниям

Группа		abs.	%
Женщины		13	39,4
Мужчины		20	60,61
Возрастная группа 18-39 лет		15	45,45
Возрастная группа 40-64 лет		17	51,52
Возрастная группа 65+ лет		1	3,03
Инфекции, вызванные вирусом герпеса (B00:B09 – МКБ 10)		19	57.58
Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ] (B20:B24 – МКБ 10)		0	0
Хронический вирусный гепатит С (B18.2 – МКБ 10)		0	0
Сопутствующие  заболевания	Болезни печени  (K70:K77  – МКБ 10)	0	0
	Болезни мочеполовой системы (N00:N9 – МКБ 10)	0	0
	Болезни системы кровообращения (I00:I99 – МКБ 10)	0	0
Всего		33	100

 

Применение препарата Дезоксирибонуклеат натрия с железом комплекс в контексте лечения папилломавирусной инфекции проявляет сходную степень эффективности с тем, что наблюдается при его использовании для борьбы с инфекцией ВИЧ и гепатитом C. Это наблюдение представляет собой важный аспект в медицинском арсенале, где обычно вирусные инфекции, такие как ВИЧ и гепатит C, представляют значительные вызовы для терапии, а папилломавирусная инфекция также имеет свои специфические особенности и проблемы.

Важно подчеркнуть, что обеспечение сравнимых результатов в эффективности лечения свидетельствует о потенциальной универсальной способности препарата бороться с разнообразными вирусными инфекциями. Это может быть связано с механизмами действия препарата, которые оказывают благоприятное воздействие на вирусы разной природы. Такой результат говорит о перспективности применения препарата Дезоксирибонуклеат натрия с железом комплекс в лечении вирусных инфекций, исходя из того, что он продемонстрировал свою эффективность в контексте трех различных патологий.

Динамика сопутствующих заболеваний у пациентов, применявших натрия дезоксирибонуклеат с железом комплекс в исследовании представлена в таблице 4.

Таблица 4 – Сопутствующие заболевания у пациентов, применявших препарат Дезоксирибонуклеат натрия с железом комплекс

Показатель	abs.	% (от всех сопутствующих заболеваний)	Мужчины	Женщины
Болезни печени  (K70:K77)	29	33,72	1	28
Болезни мочеполовой системы (N00:N9)	15	17,44	4	11
Болезни системы кровообращения (I00:I99)	42	48,84	10	32
Всего	86	100	15	71

 

В результате проведенного анализа данных в исследовании выявлено 36 случаев НР: 18 случаев (50,0%) в возрастной группе 18-39 лет, 17 случаев (47,2%) в группе 40-64 лет, и один случай (2,8%) в группе 65+ лет. Основной НР была определена гиперемия: 72,22%, 94,12% и 100% соответственно трем возрастным группам. Повышение температуры тела выявлено в 7 случаях первой возрастной группы (18-39 лет), 8 случаев в группе 40-64 лет. Болезненность при введении препарата отмечалась в 6 случаях в группе 18-39 лет и один случай в возрастной группе 40-64 лет. В группах пациентов с болезнями печени, почек и сердечно-сосудистой системы нежелательные  при применении препарата не выявлены.

Таким образом в результате проведенного исследования установлено следующее.  Абсолютное число нежелательных реакций препарата Дезоксирибонуклеат натрия с железом комплекс, раствор для внутримышечного введения 15 мг/мл, назначенного в популяции пациентов в исследовании составило 33 (0,03%, χ⁓100%) пациента (из них женщин – 13 (0,01%, χ⁓39,4%) человек, мужчин – 20 (0,02%, χ⁓60,6%) человек): больные герпесом – 19 (0,02%, χ⁓57,6%) пациентов; у больных ВИЧ и гепатитом С нежелательные реакции ретроспективно не выявлены. Таким образом, идентификационный риск нежелательных реакций препарата Дезоксирибонуклеат натрия с железом комплекс, раствор для внутримышечного введения 15 мг/мл, составляет менее 1% (0,03%, [∂<0,001]) в популяции пациентов в исследовании, что свидетельствуют об отсутствии/крайне низкой вероятности появления нежелательных реакции.

Эффективность применения препарата Дезоксирибонуклеат натрия с железом комплекс, раствор для внутримышечного введения 15 мг/мл, в ретроспективном исследовании на популяции пациентов составила 81,78%: в группе пациентов старше 65 лет (n=47, χ⁓0,04%) – 92,4%; в группе пациентов с заболеваниями печени (n=29, χ⁓0,02%) – 1,3%; в группе пациентов с заболеваниями почек (n=15, χ⁓0,01%) – менее 1%; в группе пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (n=42, χ⁓0,03%) – 50,5%. Таким образом, вероятность (µ) возникновения потенциального идентифицированного риска у пациентов обозначенных групп составляет менее минимальной статистической отметки (µ<0,1%) при дисперсии (∂) полученных данных менее 0,01 (∂<0,001). Подобная дизъюнкция полученных статистических данных свидетельствует о безопасности и эффективности применения препарата Дезоксирибонуклеат натрия с железом комплекс, раствор для внутримышечного введения 15 мг/мл, у лиц старше 65 лет, у лиц с заболеваниями печени и сердечно-сосудистой системы. Статистически достоверно выявить дизъюнкцию безопасности и эффективности применения препарата Дезоксирибонуклеат натрия с железом комплекс, раствор для внутримышечного введения 15 мг/мл, у пациентов с заболеваниями почек не позволяет выборка популяции пациентов (χ⁓0,01%, µ<0,0000…^е).

Препарат Дезоксирибонуклеат натрия с железом комплекс, раствор для внутримышечного введения 15 мг/мл, назначался не по показаниям (off-label) при следующих нозологиях: A63.0 «Аногенитальные (венерические) бородавки» B97.7 «Папилломавирусы» 224 (19,2%) пациентам; и N70-N77 «Воспалительные болезни женских тазовых органов» 327 (27,9%) пациентам. Особо стоит отметить наличие 2-х случаев НР «болезненность при инъекционном введении» при назначении препарата Дезоксирибонуклеат натрия с железом комплекс, раствор для внутримышечного введения 15 мг/мл, пациентам для лечения ВПЧ (A63.0 «Аногенитальные (венерические) бородавки» B97.7 «Папилломавирусы»), но вероятность установленной идентифицированной НР составляет менее минимальной статистической отметки (µ<0,1%) при дисперсии (∂) полученных данных менее 0,01 (∂<0,001), что никак не изменяет статистически полученную достоверность данных. Таким образом, назначение препарата Дезоксирибонуклеат натрия с железом комплекс, раствор для внутримышечного введения 15 мг/мл, при терапии указанных нозологий (off-label)   не приводит к развитию НР.

Анализ соотношения «польза-риск» для популяции пациентов свидетельствует о значительной доле «пользы» при назначении препарата Дезоксирибонуклеат натрия с железом комплекс, раствор для внутримышечного введения 15 мг/мл, вне зависимости от возрастной группы пациентов, их пола и показаний к назначению, в т.ч. и не по показаниям (off-label). Среди всей популяции пациентов в исследовании общая эффективность препарата Дезоксирибонуклеат натрия с железом комплекс, раствор для внутримышечного введения 15 мг/мл, составила 82,98% по динамике антител к ВГП (Ig M и IgG); в группе пациентов старше 65 лет – 90,1%, в группе с заболеваниями сердечно-сосудистой системы – 51,1%. В группах с заболеваниями печени и почек эффективность препарата статистически не установлена, т.к. вероятность установления эффективности менее минимальной статистической отметки (µ<0,1%) при дисперсии (∂) полученных данных менее 0,01 (∂<0,001).

Выявлено, что наиболее часто встречающиеся НР в популяции пациентов в исследовании при назначении препарата Дезоксирибонуклеат натрия с железом комплекс, раствор для внутримышечного введения 15 мг/мл, является гиперемия 13 (0,01%, χ⁓72,2%) пациентов в возрасте от 18 до 39 лет, 16 (0,01%, χ⁓94,12%) пациентов в возрасте от 40 до 64 лет; повышение температуры 7 (<0,01%, χ⁓38,9%) пациентов в возрасте от 18 до 39 лет, 8 (<0,01%, χ⁓47,1%) пациентов в возрасте от 40 до 64 лет; болезненность зоны инъекции 6 (<0,01%, χ⁓33,4%) пациентов в возрасте от 18 до 39 лет, 1 (<0,01%, χ⁓5,88%) пациентов в возрасте от 40 до 64 лет. В возрастной группе пациентов старше 65 лет выявлено лишь 1 случае НР – гиперемия. В группах пациентов с болезнью печени, почек и сердечно-сосудистой системы НР при применении препарата Дезоксирибонуклеат натрия с железом комплекс, раствор для внутримышечного введения 15 мг/мл, не выявлены (∂<0,001).

Установлено, что в качестве сопутствующих лекарственных препаратов при назначении препарата Дезоксирибонуклеат натрия с железом комплекс, раствор для внутримышечного введения 15 мг/мл, применялись: противовирусные средства (J05) – 649 (55,5%) пациентов, антибактериальные средства (J01) – 154 (13,2%) пациентов; иммуномодулирующие препараты (L04) – 76 (6,5%) пациентов; антибиотики и противомикробные препараты (D06) – 28 (2,4%) и антисептики – 18 (1,5%) пациентов. Таким образом, установлено, что наиболее часто встречающейся комбинацией с препаратом Дезоксирибонуклеат натрия с железом комплекс, раствор для внутримышечного введения 15 мг/мл, являются противовирусные препараты (55,5%).

Предлагаемые мероприятия, направленные на минимизацию рисков развития НР  должны включать в себя составление ОХЛП п.4.8 и предоставление информации в ИМП (ЛВ) по развитию нежелательной реакции в виде кратковременного повышения температуры тела (до 38о С) (причина – стимулирование Т-клеточного иммунитета, выработка цитокинов); болезненности и гиперемии в месте инъекции (причина – местно-раздражающее действие).

В этом исследовании мы не оценивали неблагоприятное событие, связанное с запуском нового препарата, а стремились имитировать эту ситуацию, изучая пациентов, которым был назначен препарат, уже зарекомендовавший себя на рынке. Одним из важных выводов следует указать, что даже самая большая доступная база данных (крупная университетская клиника) может быть недостаточной для обнаружения (в разумные сроки) нежелательных реакций, затрагивающих не более 1 пациента на 5000 человек исследуемых. Проактивный метод фармакоэпидемиологического исследования позволяет снизить минимальное число пациентов при генерации сигнала в систему фармаконадзора для относительно редко встречающихся нежелательных явлений.

Ещё один важный вывод, сделанный из данного фармакоэпидемиологического исследования, это ограничение полезности некоторых источников данных (амбулаторных карт, стационарных карт, сообщений в сети интернет) по претензиям и записям, которые имеют значительные задержки во времени наблюдения и в предоставлении данных о результатах заболеваемости и нежелательных реакциях.

Выводы. Препарат натрия дезоксирибонуклеат с железом комплекс показывает практически полное отсутствие нежелательных реакций вследствие того, что комплекс железа и CpG-олигонуклеотида является химически стабильным соединением и напрямую не вступает в прямое химическое/лекарственное воздействие; нетоксичен; быстро метаболизируется. Он выполняет свою противовирусную функцию как агонист для противовирусных препаратов, в качестве активатора иммунного ответа (стимулятор плазматических дендритных клеток и фактор дифференцировки В-клеток) [4, 8, 9, 10].

About the authors

Olga Viktorovna Kashaeva

Russian University of Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: msmsu@msmsu.ru

PhD, Associate Professor of the Department of Pathological Physiology

Russian Federation, 4 Dolgorukovskaya str., Moscow, 127006, Russia

Andrey Evgenievich Klimovich

Burdenko State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Voronezh Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: klimovich@gmail.com

graduate student, an ocoimmunologist

Russian Federation, 10 Studentskaya str., Voronezh, 394036, Russia; Vaitsekhovsky str., 2/4

Olga Nikolaevna Krasnorutskaya

Burdenko State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: 89805520393onk@gmail.com

MD, - Head of the Department of Infectious Diseases and Clinical Immunology

Russian Federation, 10 Studentskaya str., Voronezh, 394036, Russia.

Andrey Evgenievich Zhilin

National Research University Higher School of Economics

Email: hse@hse.ru

student

Russian Federation, 20 Myasnitskaya str., Moscow, 101000, Russia

Nikita Pavlovich Podrezov

Burdenko State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: nikpodrezov@mail.ru

student

Russian Federation, 10 Studentskaya str., Voronezh, 394036, Russia.

References