Assessment of the state of antibiotic resistance and the structure of prescriptions of antibacterial drugs for pyelonephritis in pregnant women

Full Text

Актуальность. Инфекции мочевыводящих путей широко распространены как в общей популяции пациентов, так и у беременных женщин. Ежегодно частота данной патологии растет, составляя от 20% до 40%. Острый пиелонефрит у беременных встречается примерно в 10% случаев, а частота рецидивирующих форм может достигать 30% [1, 2].

Значительная распространенность пиелонефрита у женщин, особенно в период беременности, обусловлена анатомическими особенностями мочеиспускательного канала (короткая уретра, близкое расположение прямой кишки и половых органов), а также анатомо-функциональными изменениями в организме беременной. В этот период у женщин отмечается прогестерон-индуцированное снижение тонуса гладкой мускулатуры мочевых путей и дилатация чашечно-лоханочной системы. Определенное значение имеет растущее давление матки на мочевыделительную систему по мере увеличения срока беременности. Кроме того, развитию пиелонефрита способствуют патологические состояния, которые могут возникать во время беременности (многоводие, многоплодие, крупный плод). Беременность может провоцировать наруше¬ние уро- и гемодинамики почек, рецидивы мочекаменной болезни (МКБ), ухудшает течение имеющейся почечной недостаточ¬ности. В то же время, пиелонефрит оказывает неблагоприятное влияние на течение беременности и состояние плода - увеличивает частоту преэклампсии, угрозы прерывания, преждевременных родов, анемии, хронической плацентарной недо¬статочности, задержки развития плода, хронической ги¬поксии и внутриутробного инфицирования [3].

Своевременная диагностика и рациональная терапия пиелонефрита у беременных женщин является залогом эффективной профилактики развития осложнений и летальности со стороны матери и плода.

Современное лечение пиелонефрита предусматривает как медикаментозные, так и немедикаментозные подходы. При этом центральное место отводится антибактериальным препаратам. Следует помнить о соблюдении общих принципов рациональной антибактериальной терапии, которые вполне можно применить в отношении беременных. В тоже время назначение антибактериальных препаратов пациенткам данной категории имеет свои особенности. К ним следует отнести своевременность назначения, учет этиологии заболевания в зависимости от клинической формы и условий возникновения инфекции мочевыводящих путей (внегоспитальная/госпитальная, обструктивная/необструктивная), оценка эпидемиологических данных о локальной антибиотикорезистентности, соблюдение продолжительности курса, режима дозирования и способа введения антибиотиков, выбор наиболее безопасных препаратов для беременной и плода, надлежащий контроль за эффективностью и безопасностью лечения [4].

Следует отметить, что в последнее время во всем мире отмечается устойчивая тенденция широкого распространения антибиотикорезистентных штаммов бактериальных уропатогенов, что существенно снижает эффективность лечения и повышает экономические затраты в системе здравоохранения. Крайне важным является регулярное проведение мониторинга качества антибактериальной терапии в лечебно-профилактических учреждениях, включая периодическую оценку микробиологического состава возбудителей, их чувствительности к антибактериальным препаратам, ротацию антибиотиков на основании полученных данных, разработку и соблюдение современных протоколов антибактериальной терапии. Немаловажным аспектом сдерживания антибиотикорезистентности является постоянное усовершенствование знаний медицинских работников по вопросам рациональной антибактериальной терапии [5].

Цель исследования - изучение микробиологического состава мочи у беременных женщин с различными клиническими вариантами пиелонефрита, оценка динамики состояния локальной антибиотикорезистентности основных уропатогенов и анализ назначений антибактериальных препаратов в условиях урологических отделений стационаров г. Воронежа.

Материал и методы исследования. Проведен ретроспективный анализ 150 историй болезни пациенток, проходивших стационарное лечение в урологических отделениях БУЗ ВО ВГБСМП №10, БУЗ ВО ВГБСМП №1 г. Воронежа в период с 2016 г. по 2021 г. с диагнозом «Пиелонефрит беременных» и положительными бактериологическими посевами мочи. Все больные с учетом клинических форм заболевания были разделены на 2 группы: в 1-ю группу вошли беременные женщины с острым или хроническим пиелонефритом в стадии обострения в сочетании с МКБ (n=35; 23,2%), 2-ю группу составили пациентки с необструктивным пиелонефритом (n=115; 76,7%).  Средний возраст женщин в 1-й группе составил 26±4,7 лет, во 2-й группе - 22±3,1 года. Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием программы IBM SPSS Statistics. Количественные показатели представлены абсолютной величиной и процентной долей в структуре всей совокупности. Различия качественных показателей между группами определены с помощью критерия Манна-Уитни. Результаты представлены в виде M±m (M - средняя величина параметра, m - стандартная ошибка средней величины). Корреляционные взаимосвязи оценены с использованием критерия Спирмена. Статистически значимыми являлись различия при p<0,05.

Полученные результаты и их обсуждение. Проведенное исследование показало, что пиелонефрит наиболее часто развивался у женщин во II триместре беременности - в 62,3% (n=94). При этом данное заболевание чаще отмечалось у женщин при первой беременности (в 70,1% случаев), у повторнобеременных  - реже (в 29,9% случаев) (p<0,05).

Оценка клинических симптомов позволила определить, что наиболее тяжелое течение заболевания с интенсивным болевым синдромом, фебрильной лихорадкой, ознобом и выраженными дизурическими явлениями отмечалось у пациенток с сопутствующей МКБ (1-я группа) (p<0,05).

 

Рис. 1. Особенности клинического течения пиелонефрита у беременных женщин в зависимости от клинической формы.

 

Средняя температура у беременных женщин с пиелонефритом, осложненным МКБ (1-я группа), при госпитализации составила 37,3±0,6°С, при этом у пациенток с необструктивным пиелонефритом (2-я группа) данный показатель был на более низком уровне 36,8±0,4°С.

Общий анализ крови выявил у большинства женщин 1-й группы (n=22; 62,8%) уровень лейкоцитов - более 8,0х109/л, в то же время данный показатель во 2-й группе отмечался с достоверно меньшей частотой (n=64; 55,6%) (p<0,05).

Полученные данные указывают, что более выраженные клинико-лабораторные показатели воспалительного процесса при пиелонефрите отмечались у беременных женщин с обструктивным пиелонефритом, обусловленным МКБ, которая в значительной степени обусловливает нарушение уродинамики и способствует персистирированию инфекционного процессы в мочевых путях.

Анализ результатов микробиологического исследования мочи у женщин с пиелонефритом, осложненным МКБ, (1-я группа) показал, что среди грамотрицательной микрофлоры преобладала Escherichia сoli (n=16; 45,7%). Klebsiella pneumoniae встречалась реже (n=6; 17,1%). Определена умеренная связь между острым пиелонефритом, осложненным МКБ, в стадии обострения и выделением K. pneumoniae (r=0,498, p=0,0010). Среди грамположительной микрофлоры отмечен Enterococcus faecalis у 5 пациенток (14,2%). Микст-инфекция обнаружена в 4 случаях (11,4%), представлена ассоциацией E. Сoli + E.faecalis или E. сoli + K.pneumoniae. При этом K.pneumoniа была полирезистентна в 83,3% случаев.

У пациенток с необструктивным пиелонефритом (2-я группа) при анализе бактериологических посевов мочи среди грамотрицательной микрофлоры E. сoli была выявлена у 64 женщин (55,6%), K. pneumoniae обнаружена у 9 пациенток (7,8%). Среди грамположительной микрофлоры в 12 случаях (10,4%) определен E. faecalis. Микст-инфекция отмечалась у 11 женщин (9,5%) и была представлена ассоциацией E. сoli+E. faecalis или E.coli+K. pneumoniae, или E.сoli+грибы рода Candida.

Как показало исследование, ведущим возбудителем пиелонефрита у беременных женщин была E.сoli в обеих группах наблюдения. С более редкой частотой встречались K.pneumoniae и E.faecalis. При этом у пациенток с пиелонефритом в сочетании с МКБ достоверно чаще выделялась K.pneumoniae (r=0,498, p=0,0010).

Остальные микроорганизмы были представлены грамотрицательными (Proteus mirabilis, Proteus providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes) и грамположительными бактериями рода Staphylococcus (Staph. еpidermidis, Staph. saprophyticus и Staph. аureus), которые встречались редко – 7% случаев. У 2,2% пациенток выявлялись дрожжеподобные грибы рода Candida.

Значительный интерес представляют результаты исследования динамики этиологической структуры пиелонефрита у беременных, а также состояния локальной антибиотикорезистентности выделенных уропатогенов.

 

 

Рис. 2. Микробиологическая структура уропатогенов в зависимости от клинической формы пиелонефрита у беременных.

 

Так, в 2016-2017 гг. среди грамотрицательной микрофлоры доминировала E.coli, выделенная у 57,7% женщин. K. pneumoniae отмечалась у 4,6% пациенток. Среди грамположительной микрофлоры был отмечен E.faecalis у 18,5% женщин. 

В 2018-2019 гг. структура возбудителей носила аналогичный характер. Так, E.coli, K. pneumoniae, E. faecalis были выделены в 56,0%, 9,0% и 13,5% случаев соответственно.

 

 

Рис. 3. Динамика частоты встречаемости основных возбудителей пиелонефрита у беременных женщин за 2016-2021 гг.

 

В 2020-2021 гг., по сравнению с 2016-2017 гг., выявлено изменение соотношения частоты распространения отдельных возбудителей пиелонефрита: K.pneumoniae и E.faecalis обнаруживались в посевах чаще - в 22,5% и 29,0% случаев соответственно, а количество положительных результатов посевов с определением E.coli уменьшилось и составило 32,2%.

Исследование чувствительности выделенных уропатогенов к антибактериальным препаратам выявило отчетливую тенденцию роста резистентности основных возбудителей пиелонефрита. Так, в 2021 году, по сравнению с 2016 годом, отмечено увеличение резистентности E.сoli к ампициллину с 62,8% до 78,2%, цефотаксиму - с 37,7% до 52,3%, цефтазидиму - с 38,1% до 51,2%.

Рис. 4. Динамика резистентности E. сoli за 2016-2021 г.

 

Оценка чувствительности K. pneumoniae в 2020-2021 гг. продемонстрировало выраженную устойчивость к ампициллину, цефотаксиму и цефипиму, которая составила 75,9%, 51,3% и 42,3% соответственно. При этом отмечен высокий уровень чувствительности к имипенему (100% штаммов) и цефоперазону/сульбактаму (98% штаммов).

Рис. 5. Антибиотикорезистентность K. рneumoniae в 2020-2021 г.

 

В 2020-2021 гг. было выявлено, что E.сoli в 31% случаев являлась продуцентом бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС). Среди выделенных штаммов K.pneumoniae БЛРС-продуценты обнаруживались в 9,8% случаев.

Немногочисленные представители рода Proteus, spp. демонстрировали чувствительность к антибактериальным препаратам: P. mirabilis характеризовался высокой чувствительностью к пенициллинам и цефалоспоринам, данный показатель приближался к 100%, P.providencia rettgeri во всех случаях был БЛРС-положительным.

1. aeruginosa высевалась с малой частотой и была чувствительна к имипенему, меропенему и цефтазидиму, поэтому лечение не вызывало трудностей.

Следует отметить, что в 2018 году впервые была выявлена устойчивость грамотрицательных уропатогенов к карбапенемам, приблизительно на уровне 6%.

Согласно данным за 2020-2021 гг. около 25% выделенных штаммов E. faecalis оказались резистентными к ампициллину.

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о высоком уровне резистентности грамотрицательных бактерий (E. сoli, K. pneumoniae) к пенициллинам и цефалоспоринам, а также E. faecalis к препаратам пенициллинового ряда. При этом E. сoli и K. pneumoniae сохранили выраженную чувствительность к карбапенемам и ингибиторзащищенным цефалоспоринам. Значительный рост резистентности данных уропатогенов, по всей видимости, был обусловлен широким и бесконтрольным применением антибактериальных препаратов, прежде всего цефалоспоринов III поколения.

Анализ структуры назначений антибактериальных препаратов при пиелонефрите у беременных продемонстрировал, что средствами выбора у всех пациенток в I триместре беременности, независимо от клинической формы заболевания, были ингибиторзащищенные пенициллины (амоксициллин+клавулановая кислота по 0,625 г внутрь 2 раза в день).

Во II триместре в случае неэффективности амоксициллина+клавулановой кислоты или при наличии осложненного течения заболевания назначались цефалоспорины III поколения (цефтриаксон 2,0 г/сут для внутримышечного или внутривенного введения). В III триместре терапия цефтриаксоном была стартовой. В схемах лечения отсутствовали ингибиторзащищенные пенициллины, которые не назначались в связи с риском возникновения некротизирующего энтероколита у новорожденных. Замена ингибиторзащищенных пенициллинов на цефалоспорины III поколения была отмечена у 6 женщин, находящихся во II триместре беременности (8,3%), и у 2 женщин - в III триместре беременности (5,8%).

Необходимо отметить, что с 2020 года в 16,4% случаев отмечено использование резервных антибактериальных препаратов (имипенем/циластатин 0,5/0,5 г 3 раза в день, эртапенем 1,0 г 1-2 раза в день, цефоперазон/сульбактам 2,0 г 2 раза в день для парентерального введения), что свидетельствует о росте антибиотикорезистентности уропатогенов, прежде всего грамотрицательных бактерий.

Исследование показало, что эмпирический выбор противомикробных препаратов проводился в соответствии с клиническими рекомендациями, зависел от срока беременности и наличия осложнений пиелонефрита. Препараты резервной группы (карбапенемы, ингибиторзащищенные цефалоспорины) назначались при отсутствии положительного результата на лечение цефалоспоринами и ингибиторзащищенными пенициллинами, а также в случае подтвержденной микст-инфекции и доказанного факта наличия полирезистентных грамотрицательных возбудителей [6, 7].

С целью повышения эффективности стартовой антибактериальной терапии необходимо более широкое использование критериев стратификации пациентов по риску резистентной микрофлоры на этапе эмпирического назначения антибактериальных препаратов «резерва» [7]. Необходим дальнейший поиск клинико-лабораторных маркеров устойчивости бактерий. Следует более активно применять экспресс-методы диагностики бактериальных инфекций, позволяющие в ограниченные сроки идентифицировать возбудителей, оценивать тип устойчивости и целенаправленно выбирать эффективные антибактериальные препараты [8].

Выводы. Результаты исследования показали, что у беременных в этиологии  пиелонефрита лидирующие позиции занимают E.сoli, K.pneumoniaе и E. faecalis. При этом данные уропатогены демонстрировали высокий уровень резистентности к антибактериальным препаратам (пенициллинам, цефалоспорины III и IV поколений), разрешенным беременным.

У беременных с обструктивной формой пиелонефрита на фоне МКБ отмечено более тяжелое течение заболевания. Обнаружена корреляция между выделением патогенной K.pneumoniaе и пиелонефритом, возникшим у пациенток с МКБ.

Эмпирическая противомикробная терапия пиелонефрита в период беременности  ориентирована на выбор препаратов с учетом сроков гестации и тяжести течения заболевания. В 2020-2021 гг. в 16,4% случаев назначались антибиотики «резерва» (карбапенемы, ингибиторзащищенные цефалоспорины), что было следствием неэффективной стартовой эмпирической терапии (пенициллины и цефалоспорины).

С целью ограничения антибиотикорезистентности и повышения эффективности терапии необходим регулярный микробиологический мониторинг в отделениях стационаров, активное применение критериев стратификации риска резистентных возбудителей, использование методов экспресс-диагностики возбудителей для целенаправленного подбора антибактериальных препаратов.

About the authors

Julia Mikhailovna Dronova

Burdenko State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: y.dronova@yandex.ru

PhD, Associate Professor of the Department of Clinical Pharmacology

Russian Federation, 10 Studentskaya str., Voronezh, 394036, Russia.

Galina Alexandrovna Batishcheva

ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России

Email: bat13@mail.ru

MD, Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology

Russian Federation, 10 Studentskaya str., Voronezh, 394036, Russia.

Yana Viacheslavovna Arzhanykh

Burdenko State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: yana.arzhanyh@yandex.ru

Assistant of the Department of Operative Surgery with Topographic Anatomy

Russian Federation, 10 Studentskaya str., Voronezh, 394036, Russia.

Julia Anatolievna Prokudina

BUZ GKBSMP No. 10 (building 3)
of Voronezh

Email: y.prokudina@bk.ru

obstetrician-gynecologist of the obstetric physiology department

Russian Federation, 43 Minskaya str., Voronezh, 394021, Russia

Natalya Nikolaevna Perova

Burdenko State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: natalyanp@yandex.ru

Assistant of the Department of Clinical Pharmacology

Russian Federation, 10 Studentskaya str., Voronezh, 394036, Russia.

References