PHARMACEUTICAL DRUG INTERACTIONS: CURRENT ASPECTS IN REAL CLINICAL PRACTICE

Full Text

Современная фармакотерапия нередко предполагает комбинированное применение лекарственных препаратов. Анализ научных данных показывает, что 7–23% назначаемых врачами комбинаций лекарственных средств являются потенциально опасными, т.е. могут повысить риск неблагоприятных побочных реакций. По данным ряда авторов, используемые комбинации лекарств при назначении пациентам более 5 препаратов одновременно в 57% случаев представляют опасность [1, 2]. Нежелательные побочные реакции вследствие лекарственного взаимодействия составляют 19,8% от всех спонтанных сообщений, полученных Росздравнадзором, из которых 72,6% являются серьезными [3].

Взаимодействие лекарственных средств – это количественное или качественное изменение эффектов, вызываемых лекарственными средствами при одновременном или последовательном применении двух и более препаратов [1, 4, 5].

Различают 2 основных типа взаимодействия лекарств [1, 5, 6]:

1) фармацевтическое взаимодействие лекарств происходит вне организма человека (на этапах изготовления, хранения, смешивания в одном шприце или инфузионной системе);

2) фармакологическое взаимодействие может развиваться уже после поступления лекарств в организм человека. В свою очередь оно подразделяется на фармакокинетическое и фармакодинамическое.

В клинической практике в процессе подбора схем рациональной фармакотерапии значительное внимание уделяется прежде всего фармакологическому взаимодействию. В то же время риски фармацевтического взаимодействия лекарств зачастую остаются недооцененными.

Фармацевтическое взаимодействие обусловлено физико-химическими реакциями. В клинической практике наиболее актуально возникновение фармацевтического взаимодействия при смешивании лекарств в одном шприце или инфузионной системе [5, 7, 8].

Отсутствие учета возможного фармацевтического взаимодействия лекарств, несовместимости лекарственных препаратов является частой причиной ошибок, снижает эффективность фармакотерапии и даже может приводить к возникновению опасных для жизни осложнений [8, 9].

Совместимость компонентов смеси при проведении инъекционной фармакотерапии зависит, прежде всего, от лекарственных форм препаратов (стерильные водные и масляные растворы, концентраты, суспензии, эмульсии и т.д.), количественных соотношений, рН среды (обусловлено физико-химическими свойствами ЛС, наличием стабилизаторов, консервантов, временем и температурой хранения смеси, продолжительностью введения) [9, 10].

Лекарственная несовместимость в результате физико-химической реакции между двумя или более препаратами может проявляться изменением агрегатного состояния, консистенции, однородности. Физическая несовместимость может проявляться нерастворением, летучестью, адсорбцией компонентов смеси, коагуляцией коллоидных частиц и т.д. Может приводить к изменению внешнего вида и свойств лекарственных препаратов и потере терапевтической эффективности [9, 11].

В результате физического взаимодействия компонентов, входящих в состав лекарственных препаратов, могут образовываться легко разлагающиеся, эвтектические (расплывающиеся) и взрывчатые смеси. Эвтектические смеси образуются вследствие того, что температура плавления смеси оказывается ниже температуры плавления каждого из ингредиентов. Например, подобная смесь образуется при взаимодействии аминофиллина с бендазолом или дифенгидрамином [11].

Химическая несовместимость связана со вступлением основных и вспомогательных веществ лекарственных препаратов в химические реакции восстановления, окисления, нейтрализации, гидролиза. В жидкой среде подобные реакции протекают легче, так как взаимодействию ингредиентов лекарственной смеси способствует нахождение веществ в растворенном состоянии. При этом может снижаться терапевтическая эффективность лекарственной смеси и возникать риск развития токсического действия [8, 9].

В большинстве случаев химическая несовместимость приводит к образованию осадков, что зачастую зависит от рН среды. Например, в жидких лекарственных формах соли алкалоидов несовместимы со щелочами. В кислой среде инактивируются с возможным выпадением осадков сердечные гликозиды, антибиотики (особенно группы пенициллина) [8-10].

С точки зрения возможных химических реакций наибольшую потенциальную опасность представляют смеси инъекционных растворов лекарственных средств. При этом проблема заключается в том, что химические взаимодействия в одном шприце или инфузионной системе могут не сопровождаться видимыми изменениями. Последнее вводит в заблуждение медицинский персонал, который продолжает считать лекарственную смесь совместимой [8, 9, 11, 12].

В реальной клинической практике наиболее часто назначаемыми препаратами с потенциально высоким риском фармацевтического взаимодействия является ряд лекарственных препаратов.

Метамизол натрия (анальгин)

Препарат легко окисляется и при этом происходит изменение цвета раствора в результате химических взаимодействий между его компонентами. Согласно инструкции по медицинскому применению из-за высокой вероятности фармацевтической несовместимости метамизол натрия нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце / инфузионной системе [13].

Дексаметазон

Препарат фармацевтически несовместим с другими лекарственными средствами. В процессе смешивания могут образоваться нерастворимые соединения. Рекомендуется вводить препарат отдельно от других препаратов внутривенно болюсно, либо через другую инфузионную систему как отдельный раствор [14].

Антибактериальные препараты

Пенициллины и цефалоспорины фармацевтически несовместимы с аминогликозидами. Не следует смешивать препараты в одном шприце или одной инфузионной системе. При внутримышечном введении вводить в разные участки тела. При внутривенном введении вводить раздельно, соблюдая определенную последовательность с как можно большим временным интервалом между введениями, либо использовать отдельные внутривенные катетеры [15, 16].

Раствор ванкомицина имеет низкий pH, что может вызвать физическую или химическую нестабильность при смешивании с другими растворами. Не рекомендуется смешивать или одновременно использовать ванкомицин с хлорамфениколом, глюкокортикоидами, аминофиллином. Раствор ванкомицина фармацевтически несовместим при смешивании с бета-лактамными антибиотиками. Вероятность преципитации возрастает с увеличением концентрации ванкомицина. Необходимо тщательно промыть инфузионную систему между применениями данных антибиотиков [17].

Препараты витаминов

Тиамин (витамин В1) не следует смешивать в одном шприце с бензилпенициллином или стрептомицином (разрушение антибиотиков), тиамин и никотиновую кислоту (разрушение тиамина). Не рекомендуется одновременное парентеральное введение тиамина гидрохлорида и препаратов витамина В6 и витамина В12 [18]. Тиамин при разложении вследствие сдвига pH способен дестабилизировать и инактивировать другие витамины, такие как цианокобаламин и др. Также витамины группы В крайне чувствительны к окислению кислородом воздуха, к солнечному свету и температуре. Эти факторы ускоряют деструктивное взаимодействие между ними и снижению терапевтической эффективности. Учитывая, что витамины легко вступают во взаимодействие между собой и с другими лекарственными веществами, их не рекомендуют добавлять и в инфузионные растворы [18, 19].

При изготовлении поливитаминных средств необходимым комплексом мероприятий является стабилизация активных компонентов субстанции. Комбинированные препараты витаминов группы В1, В6 и В12 (торговые наименования - мильгамма, комбилипен и др.) содержат оптимальное количественное соотношение действующих и вспомогательных веществ, чтобы сохранить фармакологическую активность каждого компонента. В препаратах сочетаются наиболее приемлемые технологические решения, направленные на поддержание раствора в стабильном состоянии и реализацию фармакодинамики действующих веществ. Так, тиамин и пиридоксин имеют похожий интервал кислотности - 2,7-3,6 и 2,5-3,5 соответственно. Поскольку в препарате они находятся в виде гидрохлоридов, это обеспечивает постоянство pH и поддержание буфера. Этот технологический прием позволяет сохранять структуру и биологическую активность этих витаминов. Необходимую кислотность среды обеспечивают вспомогательные вещества натрия гидроксид и натрия триполифосфат [20, 21].

Гепарин натрия

Раствор гепарина фармацевтически несовместим со следующими растворами лекарственных средств: алтеплазы, амикацина сульфата, амиодарона, ампициллина натрия, бензилпенициллина натрия, ципрофлоксацина, диазепама, эритромицина, гентамицина, галоперидола, гидрокортизона, декстрозы (глюкозы), жировых эмульсий, опиоидов, полимиксина В и др. [22]

Растворители для приготовления инъекционных форм препаратов

Крайне важно обращать внимание на перечень возможных растворителей для лекарственных препаратов, выпускаемых в виде лиофилизированных порошков (например, антибиотиков) или разведении препаратов для инъекционного введения.

Неправильный выбор растворителя может привести к инактивации лекарства или образованию осадка в случае недостаточной ее растворимости. Воду для инъекций используют для получения растворов, вводимых в небольших объемах (5-15 мл). В воде для инъекций растворяют ампициллин, сердечные гликозиды и другие вещества, которые чувствительны к изменению pH среды и легко инактивируются или взаимодействуют с растворителем.

Раствор декстрозы (глюкозы) не всегда приемлем в качестве растворителя. Водные растворы глюкозы стабилизируют соляной кислотой до pH 3,0-4,0. Поэтому ее нельзя смешивать с веществами, имеющими щелочную реакцию, например, аминофиллином. В щелочной среде декстроза образует продукты, способные взаимодействовать между собой, с водой, кислородом воздуха, а также многочисленными лекарственными веществами. Растворы глюкозы с концентрацией более 5%, применяемые в качестве растворителей, могут снижать активность многих лекарственных веществ [7, 23].

В то же время, например, при разведении препарата амиодарон следует использовать только 5% раствор декстрозы (глюкозы). Раствор амиодарона сохраняет стабильность именно при низких значениях рН. Не следует вводить другие средства в одну и ту же линию инфузионной системы, что и амиодарон [24].

При приготовлении растворов для внутримышечного введения препаратов из группы цефалоспоринов в качестве растворителя может быть использован раствор лидокаина для уменьшения болезненных ощущений. Прокаин (новокаин) с этой целью в данной ситуации использовать нельзя. При растворении лекарственных веществ в растворе прокаина следует учитывать, что его стабилизируют хлористоводородной кислотой до рН 3,8-4,5 [25].

Для приготовления раствора цефазолина для внутримышечного введения 1 грамм лиофилизата растворяют в 4 мл воды для инъекций или 0,5% растворе лидокаина. Максимальная разовая доза для внутримышечного введения составляет 1 грамм [26].

Цефтриаксон для приготовления раствора для внутримышечного введения растворяют в 3,5 мл 1% раствора лидокаина и вводят глубоко в достаточно большую мышцу (ягодицу). Рекомендуется вводить не более 1 грамма в одну и ту же мышцу. Раствор цефтриаксона, содержащий лидокаин, никогда нельзя вводить внутривенно. Кроме того, приготовленные растворы цефтриаксона нельзя смешивать или добавлять в растворы, содержащие другие противомикробные препараты [27].

При приготовлении растворов цефалоспоринов для внутривенного введения и их последующего разведения нельзя использовать растворители, содержащие кальций, такие как раствор Рингера или раствор Хартмана из-за возможного образования преципитатов. Известно, что препарат цефтриаксон для инъекций образует нерастворимые микрочастицы с кальцием [28-30].

Одним из перспективных направлений снижения риска фармацевтического взаимодействия лекарств является использование такой системы доставки лекарств, как ниосомы. Ниосомы представляют собой альтернативу липосомам, в которых фосфолипиды заменены неионными поверхностно-активными веществами (ПАВ). Они представляют собой везикулы, состоящие из водного ядра, окруженного мембраной из неионных ПАВ, которые благодаря их амфифильной природе образуют замкнутые двухслойные структуры. Включение холестерина в систему увеличивает прочность бислоя и влияет на его текучесть и проницаемость. Ниосомы универсальны по морфологии и размерам, могут захватывать гидрофильные препараты в водной среде или липофильные препараты путем разделения этих молекул на двухслойные домены. По сравнению с липосомами ниосомы известны своей низкой стоимостью и устойчивостью при длительном хранении, биоразлагаемы и неиммуногенны. Сочетание стабильности ниосом и экономичности в их изготовлении позволяет организовать крупномасштабное производство этих потенциальных систем доставки лекарств или других биологически активных агентов [31, 32].

В одном из исследований была изучена способность ниосом предотвращать физическую и химическую несовместимость, возникающую при смешивании ацикловира и ванкомицина. Препараты, загруженные отдельно внутрь ниосомальных структур, демонстрировали высокую стабильность, физическую и химическую совместимость в течение до 48 часов при полном сохранении антимикробной активности ванкомицина. Это исследование открывает возможности расширения областей применения наноматериалов для предотвращения клинически значимой фармацевтической несовместимости лекарственных средств [33].

Выводы. Таким образом, для уменьшения риска фармацевтического взаимодействия лекарственных препаратов необходимо избегать создания многокомпонентных сложных растворов для инъекционного введения. Смеси растворов необходимо использовать только свежеприготовленными, правильно оценивать видимые изменения растворов (изменение цвета, появление осадка, пузырьков газа и др.) при смешивании нескольких лекарств. Крайне важно при выборе комбинаций лекарственных средств строго следовать инструкциям по медицинскому применению препаратов, учитывать потенциальные риски не только фармакологического, но и фармацевтического взаимодействия лекарств.

About the authors

Marina Nikolaevna Somova

ВГМУ им. Н.Н. Бурденко

Author for correspondence.
Email: somova_marina@inbox.ru

PhD, Associate Professor of the Department of Clinical Pharmacology

Russian Federation, 10 Studentskaya str., Voronezh, 394036

Галина Alexandrovna Batishcheva

VSMU named after N.N. Burdenko

Email: bat13@mail.ru

MD, Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology

Russian Federation, 10 Studentskaya str., Voronezh, 394036

Angelina Araikovna Abrahamyan

VSMU named after N.N. Burdenko

Email: linamia2000@gmail.com

student

Russian Federation, 10 Studentskaya str., Voronezh, 394036

Andrey Andreevich Klyukin

VSMU named after N.N. Burdenko

Email: flowye@mail.ru

student

Rwanda, 10 Studentskaya str., Voronezh, 394036

References