Evaluation of pharmacoeconomic efficacy of Rola-R-CHP versus R-CHOP 
in untreated patients with DLBCL by mathematical modelling

Татьяна Vladimirovna Shelekhova; Шелехова Татьяна Владимировна; Artem Viktorovich Ruta; Рута Артем Викторович; Elena Valentinovna Luchinina; Лучинина Елена Валентиновна; Marina Rudolfovna Zaitseva; Зайцева Марина Рудольфовна; Evgeniy Alexeyevich Luchinin; Лучинин Евгений Алексеевич; Alexander Nikolaevich Levanov; Леванов Александр Николаевич

doi:10.18499/1990-472X-2024-25-2-5-14

Evaluation of pharmacoeconomic efficacy of Rola-R-CHP versus R-CHOP in untreated patients with DLBCL by mathematical modelling

Authors: Shelekhova Т.V.¹, Ruta A.V.¹, Luchinina E.V.¹, Zaitseva M.R.¹, Luchinin E.A.¹, Levanov A.N.¹
Affiliations:
1. Saratov State Medical University named after V.I.Razumovsky
Issue: Vol 25, No 2 (2024): Опубликован 28.06.2024
Pages: 5-14
Section: Articles
URL: https://new.vestnik-surgery.com/index.php/1990-472X/article/view/10115
DOI: https://doi.org/10.18499/1990-472X-2024-25-2-5-14

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Statistics

Abstract

In the POLARIX (A Study Comparing the Efficacy and Safety of Polatuzumab Vedotin with Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Prednisone vs. Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone in Participants with Diffuse Large B-cell Lymphoma) study of patients with DLBCL, there was a 6,5% 2-year progression-free survival (PFS), with no difference in overall survival (OS) or safety with polatuzumab vedotin, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin and prednisone (Rola-R-CHP) compared to standard line of therapy with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (R-CHOP).

We evaluated the cost-effectiveness of pola-R-CHP for the treatment of DLBCL by modelling a hypothetical cohort of treatment-naive adults (mean age 65 years) with DLBCL, developing a Markov (life horizon) model to predict the cost-effectiveness of pola-R-CHP and R-CHOP using two plausible long-term outcomes. The rate of progression and life duration were estimated using POLARIX data. Assuming the same rate of progression between 2 and 5 years with the two strategies, we showed that Pola R-CHP could be cost-effective, as the incremental efficacy was 1.21 life-years, 0.5 years longer with R-CHOP. In a best-case scenario, where it is likely that pola-R-CHP has a lower rate of disease progression between 2 and 5 years compared with R-CHOP, pola-R-CHP would be an even more cost-effective therapy regimen. Incremental efficacy in this hypothesis was 1.51 years with Pola-R-CHP therapy, resulting in a difference of about 0.9 years, compared with R-CHOP. At the same time, the cost-effectiveness ratio for Pola-R-CHP therapy is 714,101 rubles versus 565,463 rubles for R-CHOP therapy, with a difference of only 148,638 rubles. The findings illustrate the long-term benefits of Rola-R-CHP compared to R-CHOP in patients with DLBCL. This analysis may help to support the use of Rola-R-CHP by haematologists and identify patient groups for whom it may be most cost-effective.

Keywords

pharmacoeconomics, cost-effectiveness, DLBCL, Rola-R-CHP, polatuzumab vedotin, R-CHOP.

Full Text

Актуальность. Диффузная В крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) - наиболее распространенный тип неходжкинских лимфом, а ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (R-CHOP) остаются стандартом лечения ДВККЛ [1, 2]. В последние годы было проведено несколько рандомизированных клинических исследований в попытке повысить эффективность R-CHOP путем добавления новых таргетных препаратов, таких как бортезомиб [3], леналидомид [4] или ибрутиниб [5]. Однако, ни один из этих таргетных препаратов не привел к значительному улучшению результатов, и R-CHOP пока по-прежнему остается стандартным методом терапии ДВККЛ. Полатузумаб ведотин (Pola) – первый в своем классе конъюгат антитела к CD79b. Белок CD79b экспрессируется в основном на B-клетках, которые поражаются при некоторых типах неходжкинских лимфом (НХЛ). Полатузумаб ведотин связывается с CD79b на опухолевых клетках и уничтожает их посредством внедрения токсина внутрь клетки. Благодаря такому процессу может достигаться максимальная гибель опухолевых клеток, в то время как воздействие на нормальные клетки сводится к минимуму [5]. Pola одобрен в комбинации с бендамустином и ритуксимабом (BR) при рецидиве или рефрактерном течении заболевания (RR)-ДВККЛ и показал значительно более высокую частоту полных ответов и снижение риска смерти на 58% по сравнению с одной BR в исследовании фазы 2 [6]. Недавнее исследование POLARIX, представляющее собой испытание фазы 3, оценивало эффективность и безопасность Рola, ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона (pola-R-CHP) по сравнению со стандартной схемой R-CHOP у пациентов со средним или высоким риском ранее не леченной ДВККЛ. При медиане наблюдения 28,2 месяца исследование показало значительное улучшение выживаемости без прогрессирования (PFS) в течение 2 лет (76,7% против 70,2%; P = 0,02) при использовании Рola-R-CHP, но без улучшения 2-летней общей выживаемости (OS) [7].Ранее было проведено множество анализов экономической эффективности лечения ДВККЛ. Предыдущие исследования показали, что добавление ритуксимаба к CHOP не только значительно увеличивает OS, но и имеет благоприятное соотношение "затраты-эффективность" по сравнению с другими широко используемыми методами лечения ДВККЛ [8, 9]. В одном из исследований было показано, что добавление ритуксимаба к стандартной химиотерапии CHOP ассоциировалось с улучшением выживаемости, но стоило дороже. Несмотря на это, с точки зрения фармкоэкономики, данная терапия была потенциально более эффективной, особенно для пациентов в возрасте до 60 лет, и значительно снижала свою эффективность с возрастом [10, 11].Таким образом, целью настоящего исследования явилась оценка экономической эффективности Рola-R-CHP по сравнению с R-CHOP у нелеченых пациентов с ДВККЛ методом математического моделирования.Материал и методы исследования. В ходе исследования была разработана математическая модель Маркова с переходом состояний с использованием программы TreeAge Pro 2021 версии 1.2 (TreeAge, Williamstown, MA), в которой моделировали когорту пациентов с ДВККЛ, впервые обратившихся за лечением, со средним возрастом 65 лет. Данная модель использовалась для сравнения двух схем терапии, изученных в исследовании POLARIX: (1) R-CHOP, которая включает 6 циклов ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и перорального преднизона, а затем 2 цикла ритуксимаба, в общей сложности 8 циклов; и (2) Pola-R-CHP, которая состоит из полатузумаба ведонита, ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и перорального преднизона в течение 6 циклов, а затем 2 цикла ритуксимаба, итого 8 циклов. Математическая модель Маркова с тремя состояниями здоровья (выживаемость без прогрессирования – PFS, выживаемость после прогрессирования – PPS, смерть) была задана на 5-летний временной горизонт с циклом в 1 месяц (рис. 1, 2). Все пациенты начинают в состоянии PFS. В каждом последующем цикле они могут оставаться в этом состоянии или переходить в PPS или смерть. Находясь в PPS, они могут также оставаться в этом состоянии или перейти в состояние смерти. Это повторяется до истечения временного горизонта или до смерти. Для определения вероятности перехода из одного состояния в другое, выраженной как функция времени, кривые Каплана-Мейера (кривые выживаемости) двух групп терапии были оцифрованы с помощью R Studio17. ОS и PFS были специально откалиброваны на разные моменты времени для каждой группы лечения (рис. 3). Нами использовались данные из исследования POLARIX и других исследований [7, 12, 14, 16].

Рис. 1. Марковские состояния здоровья и переходы *

*Пациенты начинают в состоянии выживания без прогрессирования (PFS). Отсюда каждый пациент может оставаться в состоянии PFS или перейти в состояние выживания после прогрессирования (PPS) и смерти в каждом месячном цикле. Пациенты находятся в состоянии PPS и могут в дальнейшем оставаться в состоянии PPS или перейти в состояние смерти.

Рис.2. Модель диаграммы Маркова для анализа сравнения схем терапии
Рola-R-CHP с R-CHOP при нелеченом ДВККЛ.

Вероятность перехода пациентов в различные состояния в математической модели Маркова, а также стоимость терапии были взяты из опубликованных литературных источников, как указано в таблице 1 [7, 11, 12-16, 17, 19, 20, 25-35]. В частности, из исследования POLARIX взяты показатели ремиссии, выживаемости и рецидива для схем Pola-R-CHP и R-CHOP [7]. В исследование были включены затраты на лекарственные препараты, расходы на введение препаратов, затраты, связанные с лечением нежелательных побочных явлений, а также затраты на последующее наблюдение. Стоимость Pola-R-CHP и R-CHOP определялась с использованием средней оптовой цены закупки препарата у дистрибьютеров, а затраты на лечение нежелательных явлений – из опубликованной литературы [18, 19, 21-25, 29-35]. Оценки полезности для состояния здоровья, а также оценка побочных эффектов, связанных с начальной химиотерапией, были получены из литературы и предыдущих анализов экономической эффективности, которые оценивали полезность на основе показателей качества жизни, специфичных для онкологии.

Таблица 1 – Исходные параметры модели, включая вероятности перехода, затраты и полезность

Параметр	Значения	Диапазон чувствительности	Распределение по Монте-Карло	Источник
Входные данные: вероятности исхода
Рola-R-CHP
Полный ответ после начальной терапии	0,77	0,7-0,85	β	7
Частичный ответ после начальной терапии	0,074	0,02-0,17	β	7
OS в течение 2 лет	0,889	0,857-0,916	β	7
PFS в течение 2 лет	0,768	0,727-0,808	β	7
НР
НР, которые привели к прекращению терапии	0,066	0,02-0,09	β	7
Фебрильная нейтропения	0,13	0,05-0,21	β	7
Анемия, требующая переливания крови	0,11	0,05-0,21	β	7
Периферическая нейропатия III или IV ст.	0,139	0,06-0,20	β	7
Другие НР, требующие госпитализации	0,133	0,08-0,20	β	7
R-CHOP
Полный ответ после начальной терапии	0,74	0,67-0,85	β	7
Частичный ответ после начальной терапии	0,099	0,06-0,16	β	7
OS в течение 2 лет	0,887	0,856-0,916	β	7
PFS в течение 2 лет	0,705	0,657-0,746	β	7
НР
НР, которые привели к прекращению терапии	0,0667	0,02-0,13	β	7
Фебрильная нейтропения	0,09	0,02-0,19	β	7
Анемия, требующая переливания крови	0,085	0,05-0,15	β	7
Периферическая нейропатия III или IV ст.	0,169	0,08-0,021	β	7
Другие НР, требующие госпитализации	0,144	0,08-0,21	β	7
Входные данные: затраты, тыс.руб., 2023
Рola-R-CHP	6612,05	2000-8000	γ	26
R-CHOP	1230,56	800-1600	γ	26
Входные данные: полезность, QALY
Не требует лечения	0,8	0,35-0,99	β	31
R – ДВККЛ	0,61	0,21-0,9	β	32
Фебрильная нейтропения	-0,89	0,24	β	33
Анемия, требующая переливания крови	-0,03	0,08	β	34
Периферическая нейропатия III или IV ст.	-0,071	0,1	β	35

Показатели фармакоэкономических результатов были представлены в виде добавленных лет жизни и инкрементальных коэффициентов экономической эффективности (ICER; руб. за QALYg), а также OS и PFS в течение 2-х и 5-ти лет [36]. Анализ эффективности затрат (CEA) проводился путем оценки инкрементального соотношения "затраты-эффективность" (ICER) в виде дополнительных затрат на получение (g) одного года жизни (LY) в медиане выживаемости без прогрессирования (PFS) (PFLY; ICER= ₽/PFLYg) и инкрементального соотношения "затраты-полезность" (ICUR) в виде дополнительных затрат на получение одного года жизни с поправкой на качество (QALY) в медиане выживаемости без прогрессирования (PFS) (PFQALY; ICUR=₽/PFQALYg).

Анализ чувствительности. Для оценки влияния всех определяемых переменных, включая возраст, продолжительность жизни после длительной ремиссии, а также затраты и результаты терапии при R – ДВККЛ, был проведен обширный односторонний анализ чувствительности. Для вероятностного анализа чувствительности методом Монте-Карло было выполнено 10000 интеграций (сгенерированных случайным образом переменных данных) с использованием γ-распределения для стоимости и β-распределения для вероятности перехода. β-распределение применяется для описания вероятностей. Вследствие того, что оно является математическим распределением, допускающим только положительные числа, β-распределение ограничено интервалом от 0 до 1. Для описания затрат обычно применяется γ-распределение, которое имеет интервал от 0 до ∞ и подходит для описания затрат, которые представляют собой стоимость ресурсов, умноженных на количество единиц.Полученные результаты и их обсуждение. Анализ сценария 1: Pola-R-CHP и R-CHOP имеют примерно одинаковую частоту рецидивов в течение двух-пяти лет. В этом математическом сценарии предложена гипотеза с практически одинаковой частотой прогрессирования через 2 года при использовании как R-CHOP, так и Рola-R-CHP. При этом 5-летняя PFS составляет 69,6% при использовании Pola-R-CHP и 62,7% при использовании R-CHOP (разница в 6,9%). Начальная терапия с использованием Pola-R-CHP приводит к увеличению продолжительности жизни на 11,9 мес. и увеличению QALY до 11,8 мес. Добавочная (инкрементальная) эффективность составила 1,21 года при терапии Pola-R-CHP и 0,64 года при терапии R-CHOP, т.е. практически на 0,5 года больше. Однако добавочная стоимость при применении Рola-R-CHP составила 2 429 650 рублей по сравнению с 361 890 рублей при применении R-CHOP. Исходя из этого, соотношение «затраты-полезность» при использовании схемы лечения Pola-R-CHP составляет 2 007 975 рублей против 565 463 рублей при терапии R-CHOP. Таблица 2 – Анализ результатов и экономической эффективности R-CHOP и pola-R-CHP

Схема терапии	2- и 5-ти летние исходы (%)				Эффективность			Инкремен-тальная цена, руб.	ICUR ₽g/ PFQALYg
Схема терапии	2 г. OS	2 г. PFS	5 л. OS	5 л. PFS	LY, мес	QALY, мес.	Инкременталь-ная эффектив-ность, год	Инкремен-тальная цена, руб.	ICUR ₽g/ PFQALYg
R-CHOP	88,7	70,5	77,4	62,7	9,3	8,9	0,64	361 890	565 463
Сценарий 1: Pola-R-CHP и R-CHOP имеют одинаковую частоту рецидивов в течение 2 и 5 лет
Pola-R-CHP	88,9	76,8	81,1	69,6	11,9	11,8	1,21	2 429 650	2 007975
Сценарий 2: Pola-R-CHP снижает риск рецидива между 2 и 5 годами
Pola-R-CHP	88,9	76,8	84,3	75,1	16,6	14,4	1,51	1 078 292	714 101

Сценарий 2: Pola-R-CHP снижает риск развития рецидива между 2 и 5 годами (табл. 2). В этом сценарии Pola-R-CHP имеет более низкий риск прогрессирования между 2 и 5 годами по сравнению с R-CHOP, что соответствует 5-летней PFS в 75% при использовании Pola-R-CHP. Инкрементальная эффективность составила 1,51 года при терапии Pola-R-CHP, в результате чего разница в сравнении с R-CHOP составила около 0,9 лет. При этом, соотношение «затраты-полезность» при использовании схемы терапии Pola-R-CHP составляет 714 101 рубль против 565 463 рублей при терапии R-CHOP (разница 148 638 рублей), что в целом характеризует использование схемы Pola-R-CHP в лечении ДВККЛ более выгодно с точки зрения фармакоэкономики. Стоит отметить, что в этой математической модели кривые Каплана-Мейера PFS Рola-R CHP и R-CHOP из исследования POLARIX [7] продолжают расходиться, и преимущество Pola-R-CHP в 2-летней PFS, о котором сообщалось в этом исследовании, будет также увеличиваться и в 5-летний период (рис. 3).

Рис. 3. Моделированные кривые Каплана-Мейера. (A) Моделируемая PFS для Рola-R-CHP и R-CHOP при нелеченом ДВККЛ. (B) Моделируемая OS для Рola-R-CHP и R-CHOP при нелеченом ДВККЛ.

Спрогнозированная высокая экономическая эффективность Рola R-CHP по сравнению с R-CHOP зависела, в основном, от полученного в результате моделирования долгосрочного преимущества по смертности, которое еще не было подтверждено на практике из-за короткого периода наблюдения за пациентами (по данным исследования POLARIX) [7].Полученный нами анализ исходов и экономической эффективности Рola-R-CHP и R-CHOP очень чувствителен к долгосрочным показателям PFS. Предполагая одинаковую скорость прогрессирования в период между 2-мя и 5-ю годами (5-летняя PFS составляет 69,6% при Рola-R-CHP и 62,7% при R-CHOP), мы показали, что Pola R-CHP может быть экономически более выгодна, так как инкрементальная эффективность составила 1,21 года жизни, что на 0,5 года больше при использовании R-CHOP. Есть несколько причин, по которым это предположение, вероятно, будет отражать реальную практику применения Рola-R-CHP. Большинство рецидивов заболевания при ДВККЛ после первой линии химиотерапии происходит в течение первых 2 лет после постановки диагноза [37]. Таким образом, мы ожидаем, что разница в 5-летней эффективности терапии Рola-R-CHP и R-CHOP будет во многом схожа с 2-летней эффективностью терапии, о которой сообщалось в недавнем исследовании POLARIX, и использование в качестве первой линии Рola-R CHP будет более экономически эффективной.При наилучшем сценарии, когда существует вероятность того, что Рola-R-CHP имеет более низкую частоту прогрессирования заболевания в период между 2-мя и 5-ю годами по сравнению с R-CHOP, Рola-R-CHP будет экономически более эффективным. Инкрементальная эффективность составила 1,51 года при терапии Pola-R-CHP, в результате чего разница составила около 0,9 лет, в сравнении с R-CHOP. При этом соотношение «затраты-полезность», при использовании схемы терапии Pola-R-CHP составляет 714 101 рубль против 565 463 рублей при терапии R-CHOP (разница 148 638 рублей).Как и в любом процессе моделирования, на его результаты влияют показатели ответа на терапию, приводящие к ремиссии, рецидиву или смерти. Мы оценили эти показатели, используя исследование POLARIX. Однако данных о долгосрочных результатах лечения больных ДВККЛ нет, что ограничивает прогностическую ценность данного анализа.Выводы. Проведенный анализ с использованием математического моделирования показал, что лечение ДВККЛ по схеме Рola-R-CHP соответствует лучшим показателям PFS, чем R-CHOP, хотя и требует больших затрат. Увеличение затрат 2-х и 5-ти летней выживаемости при использовании Рola-R-CHP в модели с более низким риском прогрессирования по сравнению с R-CHOP было скромным (714 101 руб. против 565 463 руб.), что подчеркивает долгосрочные преимущества Рola-R-CHP перед R-CHOP у пациентов с ДВККЛ. Проведенный анализ может помочь гематологам в процессе принятия решения в пользу применения схемы Рola-R-CHP и определить группу пациентов, для которых она может быть наиболее экономически эффективной.