Laboratory-clinical correlations of immuno-metabolic status parameters of patients with anxiety and depression symptoms

Full Text

Актуальность. Научные данные свидетельствуют, что депрессия и тревога – одни из наиболее распространенных расстройств настроения по всему миру [12]. Распространенность смешанного тревожного и депрессивного расстройства (F41.2), характеризующегося сниженным настроением, беспокойством, ощущением приближающейся катастрофы, смерти, плаксивостью и другими психопатологическими симптомами, составляет по данным исследователей от 4,4% до 20 % населения [2, 6, 10].

В последние годы появились научные данные об иммуно-метаболических механизмах регуляции функций центральной нервной системы [7]. Единство иммунной и центральной нервной системы состоит в ряде похожих феноменов. Так, иммунная система и ЦНС обладают способностью «запоминания», распространены по всему организму и регулируются рядом общих рецепторов и гуморальных регуляторов, управляются авторитарно [3]. С другой стороны, в результате свободно-радикального окисления липидов и белков (СРО) повреждаются биомембраны клеток, одним из проявлений чего является иммуносупрессия [4]. Идентифицировать указанное состояние возможно с помощью исследования иммуно-метаболического статуса и определения достоверных статистически значимых корреляций лабораторных параметров и клинических симптомов возможных заболеваний [8]. Помимо этого, возникла гипотеза о патогенетическом влиянии оксидантного стресса не только при метаболическом синдроме, но и при широком спектре патологических процессов [5], сформулировано понятие метаболического иммунитета [8, 9], признано функциональное единство иммунологической, метаболической и центральной нервной систем [7].

Материал и методы исследования. В исследовании принимали участие 92 пациента, от 20 до 52 лет, находящихся под наблюдением психиатра с диагнозом «Смешанное тревожное и депрессивное расстройство» (СТДР). Все участники дали письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Исследование было одобрено Локальным этическим комитетом КУЗ ВО «ВОКПНД» (протокол № 02/1 от 17.12.2020 г.). Критерии включения пациентов в исследование: наличие диагноза «Смешанное тревожное и депрессивное расстройство», письменного добровольного информированного согласия на участие в исследовании. Критерии исключения пациентов из исследования: наличие соматической или инфекционной патологии в периоде обострения, онкологической патологии, сахарного диабета любого типа, тяжелых аллергических заболеваний, любой лекарственной непереносимости, экзогенно-органического поражения ЦНС (черепно-мозговые травмы, опухоли, нарушения мозгового кровообращения, нейроинфекции), химической зависимости, ВИЧ-инфекции/аутоиммунных заболеваний, любого психического расстройства, кроме смешанного тревожного и депрессивного расстройства в анамнезе; отказ пациента принимать участие в исследовании. В качестве контрольной группы в исследовании принимали участие 30 человек, не имеющих соматической или психиатрической патологии. Психиатрический диагноз определяли с помощью клинической беседы, сбора анамнеза и жалоб, психометрическим методом с помощью Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS).

В качестве психопатологических симптомов (ПС) были исследованы тревога и беспокойство, утомляемость и слабость, сниженное настроение, рассеянное внимание, нарушения сна, плаксивость, агрессивность, сниженная самооценка, соматические симптомы, ощущение «кома в горле», пессимизм, внутреннее напряжение, астения, расстройства памяти, снижение энергетического потенциала.

Для лабораторных исследований выполняли забор 30 мл крови из кубитальной вены. С использованием метода проточной цитофлюориметрии оценивали содержание  моноклональных антител CYTO-STAT tetraCHROM. С использованием биохимического анализатора и наборов фирмы «Протеиновый контур» выполняли  спектрофотометрические, иммуноферментные исследования с оценкой клонов и субклонов лимфоцитов; поглотительную и метаболическую кислородпродуцирующую активность фагоцитов; содержание ЦИК, молекул средней массы, уровня иммуноглоублинов, про- и противовоспалительных цитокинов. С помощью методов УФ-спектрофотометрии, флуоресценции, реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой исследовали показатели метаболического статуса (СРО и АОС).

Были исследованы уровни иммунологических показателей: Т-зависимое звено (Т-клетки –Т, Т-хелперы – Тх, Т-цитотоксические супрессоры – Тц, натуральные киллеры – НК); В-звено (В-клетки – В, иммунноглобулины– IgA, IgМ, IgG, агрессивные циркулирующие иммунные комплексы – ЦИК, маркеры токсикоза – молекулы средней массы – МСМ); фагоцитарное звено – фагоцитарный показатель и фагоцитарное число (ФП, ФЧ); спонтанный и активированные тесты с нитросиним тетразолием (НСТсп, НСТак); цитокиновое звено – про- и противовоспалительные цитокины (интерлейкины-4, -6, -8, -10, ФНО-α). Метаболический статус характеризировался факторами свободно-радикального окисления липидов и белков (СРО) (малоновый диальдегид – МДА, диеновые коньюгаты – ДК, основания Шиффа – ОШ, битирозиновые сшивки – БС) и механизмами антиоксидантной системы (АОС) (общая антиокислительная активность плазмы крови – ОАА, витамин Е – ВЕ, супероксиддисмутаза – СОД, церулоплазмин – ЦП, каталаза – К).

Статистический анализ осуществляли с помощью параметрических и непараметрических критериев (Стьюдента или Вилкоксона-Манна-Уитни) в зависимости от нормальности распределения лабораторно-клинических показателей [1]. Корреляционный анализ полученных данных реализовали по методу Спирмена с определением внутрисистемных (между иммуно-иммунологическими или метаболико-метаболическими параметрами); межсистемных (между иммунологическими и метаболическими показателями) и внесистемных (между лабораторными тестами и клиническими симптомами) связей при p>0,05. Использование коэффициента диагностической ценности позволило выявить сигнальные тесты иммунологических и метаболических расстройств у участников исследования, которые формировали в диагностические формулы расстройств иммунной системы (ФРИС) и формулы метаболических расстройств (ФМР) [11].

Полученные результаты и их обсуждение. Частоты встречаемости клинических признаков и отклонение от нормы лабораторных показателей приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1 – Лабораторно-клинические показатели пациентов с СТДР

Показатели
Отличия от нормы (-/+)				Частота встречаемости психопатологических симптомов
Иммунологические		Метаболические
Т-кл	-	МДА	+	Тревога и беспокойство	92 чел. (100%)
Тх	-	ДК	+	Утомляемость, слабость	83 чел. (90,2%)
Тц	-	ОШ	+	Сниженное настроение	87 чел. (94,6%)
НК		БС	+	Рассеянное внимание	74 чел. (80,4%)
В		ОАА	-	Нарушения сна	92 чел. (100%)
IgG	+	ВЕ	-	Плаксивость	92 чел. (100%)
IgA	+	СОД	-	Агрессивность	46 чел. (50%)
IgM	+	ЦП	-	Сниженная самооценка.	64 чел. (69,6%)
ЦИК	+	К		Соматические симптомы	78 чел. (84,8%)
МСМ	+			Ощущение «кома в горле»	64 чел. (69,6%)
Мад	-			Пессимизм	83 чел. (90,2%)
ФП	-			Утомляемость, слабость	92 чел. (100%)
ФЧ				Внутреннее напряжение	64 чел. (69,6%)
НСТсп	-			Астения	78 чел. (84,8%)
НСТак	-			Расстройства памяти	87 чел. (94,6%)
ИЛ4	-
ИЛ6	+
ИЛ10	-
ФНО-α	+

Примечания: статистически значимое снижение (-) или увеличение (+) параметра от нормы, при р>0,05.

 

Как следует из данных табл. 1, у пациентов с СТДР выявлено снижение уровня Т-клеток, их регуляторных субпопуляций; увеличение уровня IgG, ЦИК и МСМ. Поглотительная и метаболическая способность фагоцитов была снижена. Помимо этого, наблюдался дисбаланс цитокинового звена: уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ФНО-α) был увеличен, уровень противовоспалительных интерлейкинов (ИЛ-4 и ИЛ-10) снижен. Показатели метаболического иммунитета были также разбалансированы: уровень факторов СРО (МДА, ДК, ОШ, БС) был повышен на фоне супрессии механизмов АОС (ОАА, ВЕ, СОД, ЦП).

С помощью коэффициента диагностической ценности были сформированы диагностические формулы расстройств иммунологических и метаболических показателей: ФРИС – Тх-1 IgG-1 НСТсп-1 и ФМР – ОШ+1 ВЕ-1 МДА+1. Из рассчитанных формул следует, что у пациентов сигнальными иммунологическими тестами оказались: накопление 1 ранга (>66%) содержания Т-хелперов, в сочетании со снижением концентрации IgG и угнетением оперативного кислородного метаболизма нейтрофилов (НСТсп) также максимальной выраженности. Кроме этого, у участников исследования сформировалась предельная активация двух факторов перекисного окисления высокомолекулярных субстратов (оснований Шиффа и малонового диальдегида) на фоне снижения образования антиоксидантного витамина Е. Кроме вышеуказанных изменений лабораторных показателей у участников исследования были выявлены 15 клинических симптомов смешанного тревожного и депрессивного расстройства с частотой встречаемости от 69,6% до 100% (см. табл. 1).

В таблице 2 представлены статистически значимые внутри-, меж- и внесистемные связи иммунологических, метаболических показателей и психопатологических симптомов пациентов с СТДР.

Таблица 2 – Ассоциированные лабораторно-клинические параметры
пациентов с СТДР.

Показатели	Количество статистически значимых корреляционных связей			ΣΣ связей
Иммунологи-ческие	Внутрисистемные	Межсистемные	Внесистемные
			ПС
Т-кл	-НСТак	-ОШ		2
Тх	+ФЧ			1
Тц	+Мад, +ФЧ, +ИЛ4		- сниженная самооценка	4
НК	-ИЛ10	-СОД	+ утомляемость, слабость	3
В		-ОАА, -ВЕ		2
IgA
IgM
IgG	+ЦИК, +Мад	-ДК, -ЦП	+ сниженное настроение, + пессимизм; +утомляемость, слабость	7
ЦИК	+Мад	-МДА	+ сниженное настроение, + пессимизм;	4
МСМ		-СОД		1
Мад	+Тц, +В, +IgG, +ЦИК, +ИЛ4		+ сниженное настроение, + агрессивность, + пессимизм; +утомляемость, слабость	9

 

Таблица 2 (продолжение)

Показатели	Количество статистически значимых корреляционных связей			ΣΣ связей
Иммунологи-ческие	Внутрисистемные	Межсистемные	Внесистемные
			ПС
ФП	+ИЛ4	+МДА		2
ФЧ	+Тх, +Тц		- сниженная самооценка;  +соматические симптомы	4
НСТсп			+ пессимизм	1
НСТак	-Т	-ЦП		2
ИЛ4	+Тц, +В, +Мад, +ФП		сниженная самооценка;  -соматические симптомы	6
ИЛ6	-НК	-ДК, +СОД	- утомляемость, слабость	4
ИЛ10	-В	-ОШ, +БС, +ОАА, +ВЕ		5
ФНО		+МДА, -ВЕ		2
МДА		-ЦИК, +ФП, + ФНО-α		3
ДК
ДК		-ИЛ10		1
ОШ		-Т, -ИЛ10	+ агрессивность	3
БС	-ОАА, -ВЕ	-ИЛ10		3
ОАА	-БС, +ВЕ, +К	-В, +ИЛ10		5
ВЕ	-БС, +ОАА	-В, +ИЛ10,-ФНО-α	+утомляемость, слабость	6
СОД	+ЦП	-НК, -МСМ, +ИЛ10		4
ЦП	+СОД	-IgG, -НСТак		3
К		+ОАА		1
Σ связей ИП	24	18	17	59
Σ связей МП	9	18	2	29

Примечания:  положительные (+), отрицательные (-), статистически значимые корреляционные связи; ИП, МП – иммунологические и метаболические показатели; Σ – сумма,
ΣΣ – общая сумма, 3-12 – номера клинических симптомов, ПС – психопатологические симптомы.

 

В целом, данные таблицы 2 свидетельствуют, что лабораторные иммуно-метаболические параметры обследованных пациентов оказались способными образовать статистически значимые (достоверные) корреляционные связи как друг с другом, так и с клиническими психопатологическими симптомами. Снижающийся общий рейтинг количества статистически значимых связей, образованных иммунологическими и метаболическими показателями представлен в таблицах 1 и 2. Было выявлено 24 внутрисистемных связей (иммуно-иммунологических и метаболико-метаболических показателей) 18 межсистемных связей (иммунологических и метаболических показателей) и 17 внесистемных связей (между иммунологическими, метаболическими и клиническими показателями).

Клинические психопатологические симптомы у пациентов со смешанным тревожным и депрессивным расстройством (сниженное настроение и самооценка, агрессивность, соматические симптомы, внутреннее напряжение) оказались связанными с 9 иммунологическими параметрами (Тц, НК, IgG, ЦИК, Мад, ФЧ, НСТсп, ИЛ4, ИЛ6), с 3 метаболическими параметрами (ОШ, ВЕ, К). Авторы приходят к выводу, что математически значимая ассоциация лабораторных и клинических показателей имеет принципиальное значение.

Рис 1. Обобщенные схема корреляционных связей лабораторно-клинических параметров у пациентов с СТДР.

Обозначения: И-, М-, К-, Т-, В-, Ц-, СРО-, АОС-сгруппированные иммунологические, метаболические, клинические, Т-, В-, Ц-, СРО-, АОС-зависимые показатели; ПС – психопатологические симптомы.

 

Данные рис. 1 свидетельствуют, что сгруппированные лабораторные (И – иммунологические, М – метаболические и К – клинические показатели) пациентов образуют статистически значимые межсистемные (И-М), внесистемные (И-К и М-К) корреляции. Дополнительную информационную ценность несет формирование статистически значимых корреляционных связей детализированных показателей пациентов, сгруппированных по отдельным звеньям иммунитета и клиническим параметрам (см. рис 2).

Рис 2. Детализированные статистически значимые лабораторно-клинические корреляционные связи у пациентов с СТДР.

Обозначения: И-, М-, К-, Т-, В-, Ц-, СРО-, АОС-сгруппированные иммунологические, метаболические, клинические, Т-, В-, Ц-, СРО-, АОС-зависимые показатели; ПС – психопатологические симптомы.

Установлено, что Т-параметры (клеточные показатели) у участников исследования коррелировали с фагоцитарным, цитокиновым, СРО- и АОС-зависимыми звеньями иммунитета, клиническими симптомами тревоги и депрессии. Гуморальные показатели (В-звено) образовывали статистически значимые корреляционные связи с В-, фагоцитарным, СРО-, АОС-звеньями иммунитета и симптомами тревоги и депрессии. Фагоцитарная активность нейтрофилов (Ф-звено) была ассоциирована с клеточными, гуморальными, цитокиновыми, метаболико-антиоксидантными лабораторными показателями, а также с психопатологическими симптомами. Регуляторы иммуно-метаболической реактивности цитокины (Ц-звено) коррелировали с основными звеньями иммунитета (Т-, В-, Ф-звенья), системами СРО и АОС, клиническими проявлениями смешанного тревожного и депрессивного расстройств. Обращает на себя внимание, что во всех случаях в ассоциацию стандартно вступали метаболико-антиоксидантные факторы и клинические симптомы СТДР. Связанность Т- и В-зависимых, фагоцитарных и цитокиновых параметров при этом у обследованных лиц существенно варьировалась.

Отдельно были изучены изменения, выявленные и представленные в диагностических иммуно-метаболических формулах, с другими клинико-лабораторными параметрами пациентов. Так, из ведущих слагаемых ФРИС (ЦИК⁺₁ ФНО-α⁺₁ МСМ⁺₂) – ЦИК оказались связанными с носителями маркера адгезии, малоновым диальдегидом, психопатологическими симптомами – сниженным настроением и пессимизмом; ФНО-α – с малоновым диальдегидом и витамином Е; МСМ – с супероксиддисмутазой. Составляющие ФМР (ОШ⁺₁ ОАА^-₁ МДА⁺₁) также были ассоциированы с другими лабораторно-клиническими параметрами участников исследования. Основания Шиффа были ассоциированы с Т-клетками, ИЛ10, витамин Е – с В-клетками, ИЛ10, ФНО-α, битирозиновыми сшивками, общей антиокислительной активностью крови, утомляемостью, слабостью.

Выводы. Резюмируя, у участников исследования со смешанным тревожным и депрессивным расстройством психопатологические симптомы сопровождались изменениями иммуно-метаболического статуса, что было подтверждено лабораторно. Наглядно количественные и качественные изменения были формализованы в диагностические формулы (Тх^-₁ IgG^-₁ НСТсп^-₁), (ОШ⁺₁ ВЕ^-₁ МДА⁺₁). Помимо этого, изменения лабораторных параметров были связаны с некоторыми клиническими симптомами психиатрического заболевания. По-видимому, изменения иммунологических, метаболических, клинических показателей являются согласованными элементами единого патогенетического механизма у пациентов с расстройствами тревожно-депрессивного спектра.

About the authors

Nadezhda Bakuleva

ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России;
КУЗ ВО «Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер»

Author for correspondence.
Email: hoffnungib@mail.ru

аспирант каф. психиатрии с наркологией, аспирант каф. психиатрии с наркологией

Russian Federation, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10

Andrey Zemskov

ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России

Email: zemskov@vsmaburdenko.ru

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой микробиологии

Russian Federation, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10

Oleg Shiryaev

ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России

Email: shiryaevou2009@yandex.ru

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой психиатрии с наркологией

Russian Federation, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10

Alexandra Andrianova

ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России, БУЗ ВО ВГП № 10

Email: Zhanna19732010@yandex.ru

ординатор кафедры психиатрии с наркологией, врач-терапевт участковый 

Russian Federation, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10

Ekaterina Myamina

ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России

Email: k150797@gmail.com

ординатор кафедры психиатрии с наркологией

Russian Federation, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10

Anastasia Osadchaya

ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России

Email: osadchaya_anastasia@mail.ru

ординатор кафедры психиатрии с наркологией

Russian Federation, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10

References