Tsitogeneticheskie osobennosti ostrykh leykozov u detey Voronezhskoy oblasti
- Authors: Kiseleva PR1, Lokteva Y.M1, Grebennikova IV1, Yudina NB1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 8, No 2 (2019)
- Pages: 100-102
- Section: Articles
- URL: https://new.vestnik-surgery.com/index.php/2415-7805/article/view/5578
Cite item
Full Text
Abstract
Обоснование. Согласно всем современным протоколам лечения лейкозов у детей, проведение цитогенетического исследования бластных клеток является необходимым условием, определяющим терапевтическую тактику лечения, контроль терапии (определение малой резидуальной болезни) и прогноз заболевания. Цель. Изучить цитогенетические особенности бластных клеток костного мозга (КМ) при острых лейкозах у детей Воронежской области. Методы. Анализировали цитогенетическое исследование бластных клеток КМ 112 детей с впервые установленным острым лейкозом, находившихся на лечении в онкогематологическом отделении химиотерапии БУЗ ВО ВОДКБ №1 за 7-летний период. Результаты. Цитогенетические аномалии бластных клеток зарегистрированы у 52 (46,4%) детей. Без аномалий в цитогенетике выявлено 56 (60,2%) детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) 4 из них погибли, 2 (13,3%) с острым миелолейкозом (ОМЛ) и 2 (50%) с острым бифенотипическим лейкозом (ОБЛ). Благоприятные по прогнозу заболевания аномалии и стойкая клинико-гематологической ремиссия выявлены при ОЛЛ и гиперплоидности, транслокацияхt(12;21) и t(8;14) в 24 (25,8%) случаях.Прогностически неблагоприятные аномалии при ОЛЛ (n=10 (10,85)), а именно: гипоплоидность, t (9;22), t (1;19), перестройка MLL генов, t (12;14) и t (9;11), при Т- варианте t (1;14) привели к ранним и сверхранним рецидивам (у 3-х) и летальному исходу в 2-х случаях.Прогностически неблагоприятные аномалии у детей с ОМЛ диагностированы у 6 (40,0%) пациентов, такие как трисомия по 21 хромосоме у 2 (13,3%) детей с синдромом Дауна, по 1 (6,7%) случаю t (1;13); t (11;14); t (16;21) и перестройкой MLL генов. Данные изменения привели к высокой летальности (5 из 6). Транслокации: t(8;21) и t(15;17) в случае острого промиелоцитарного лейкоза являются прогностически благоприятными, пациенты (6 из 7) находятся в стойкой ремиссии. ОБЛ с хромосомными аномалиями установлен у 2 (50%) больных (с делецией 5q31 и множественными хромосомными аномалиями). Заключение. При анализе цитогенетических особенностей острых лейкозов у детей Воронежской области установили, что стойкая клинико-гематологическая ремиссия наблюдалась при цитогенетических изменениях благоприятных по прогнозу заболевания. Неблагоприятные аномалии приводили к ранним и сверхранним рецидивам в ряде случаев и способствовали летальности, как при ОЛЛ, так и ОМЛ. Более чем у половины детей с ОЛЛ не было выявлено хромосомных нарушений, однако отмечались летальные исходы. Подобные случаи требуют необходимости усовершенствования методик определения цитогенетических аномалий и более дельного изучения выявляемых поломок.
Keywords
Full Text
ОБОСНОВАНИЕ Онкологические заболевания у детей встречаются редко, но являются важной причиной заболеваемости и смертности среди детей младше 15 лет. Лейкемия- самый распространенный детский рак, составляющий 1/3 всех детских злокачественных опухолей с частотой 4-4,5 на 100 000 детей во всем мире, который возникает в результате патологическогонарушения апоптоза гемопоэтических клеток, что приводит к клональной клеточной пролиферации и к нарушению нормальной функции костного мозга [1-3]. В основе лейкозогенеза лежат многочисленные цитогенетические аномалии, возникающие как denovo, так в процессе развития ребенка, являющих триггерными в результате различных причин.Согласно всем современным протоколам лечения лейкозов у детей, проведение цитогенетического исследования бластных клеток является необходимым условием, определяющим терапевтическую тактику лечения, контроль терапии (определение малой резидуальной болезни) и прогноз заболевания.Цитогенетический анализ при острых лейкозах способствует дальнейшему изучению лейкозогенеза, выделению групп риска пациентов,а также разработке инновационных таргетных препаратов для крайне неблагоприятных вариантов течения гемобластозов у детей [3]. ЦЕЛЬ Изучить цитогенетические особенности бластных клеток костного мозга (КМ) при острых лейкозах у детей Воронежской области. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Дизайн исследования. План проводимого исследования включает в себя сбор информации из медицинской документации с впервые установленным острым лейкозом у детей за 7-летний период, в том числе цитогенетический анализ структуры хромосом и их количества в бластных клетках КМ. Критерии соответствия Критерии включения: Включали данные из выписных эпикризов, амбулаторных карт и первичные документы о заболевших и умерших от гемобластозов детях. Критерии не включения:Не включали данные больных с повторными госпитализациями острого лейкоза, хроническими лейкозами. Условия проведения. Для исследования была отобрана группа детей с первичными ОЛ, проживавших на территории Воронежской области и находившихся на лечении в онкогематологическом отделении химиотерапии БУЗ ВО ВОДКБ №1. Продолжительность исследования. Учитывали данные медицинской документации с 2012 по 2018 год включительно. Описание медицинского вмешательства. Детям сдиагнозом ОЛ, впервые поступившимна лечение в онкогематологическое отделение химиотерапии БУЗ ВО ВОДКБ №1 проводилась аспирация костного мозга с диагностической целью. Диагноз «острый лейкоз» подтверждался при наличии 25% и более бластных клеток. Анализ цитогенетических аномалийпроводиливсем детям в цитогенетической лаборатории ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, г. Москва. Основной исход исследования. Основной исход исследования - определение неблагоприятных генетических аномалий, ассоциированных с развитием рецидивов у детей с острым лейкозом в Воронежской области. Дополнительные исходы исследования. Сопоставление частоты цитогенетических аномалий в Воронежском регионе с данными литературы. Анализ в подгруппах. На основании данных медицинской документации ретроспективно в исследование были включены 112 детей с ОЛ, в возрасте от 3 мес. до 17 лет включительно (в среднем 5,6±4,4 года, медиана 4 года, ДИ 2 и 8) за период от 2012 по 2108, находящихся на лечении в онкогематологическом отделении химиотерапии БУЗ ВО ВОДКБ №. Среди заболевших было 57 мальчиков (50,9%) и 55 девочек (49,1%). Диагноз «острый лейкоз» наиболее частоопределялся в возрасте от 1 года до 5 лет (68 случаев, 60,7%). В состоянии клинико-гематологической ремиссии находятся 99 (88,4%) детей.Среди ОЛ у детей в нашем исследовании преобладал ОЛЛ (93 (83%) случая), ОМЛ диагностирован у 15 (13,4%) человек, острый бифенотипический лейкоз (ОБЛ) отмечен у 4 (3,6%) детей. Методы регистрации исходов. Для регистрации основных и дополнительных исходов исследования использовали данные цитогенетического анализа бластных клеток КМ. Статистический анализ. Размер выборки предварительно не рассчитывался. Методы статистического анализа данных:Анализ данных проведен с использованием пакета статистических программ STATISTICA v. 10.0 (StatSoft Inc., США). Использовали параметические и непараметрические методы (с вычислением среднего, ошибки среднего, медианы и доверительного интервала) для количественных данных. РЕЗУЛЬТАТЫ Объекты (участники) исследования Объектами исследования явились данные медицинской документациипациентов с диагнозом ОЛ. Основные результаты исследования Стандартное цитогенетическое исследованиебластных клеток КМ выполнено всем детям с ОЛ. Цитогенетические аномалии зарегистрированы у 52 (46,4%) детей, среди них с ОЛЛ 37 (39,8% среди всех ОЛЛ), с ОМЛ - 13 (86,7% среди всех ОМЛ) и с ОБЛ у 2-х (50%). Без цитогенетических аномалий в бластных клетках выявлено 56 (60,2%) детей с ОЛЛ, 2 (13,3%) с ОМЛ и 2 (50%) с ОБЛ. У детей с ОЛЛ при цитогенетическом исследовании выявлены благоприятные по прогнозу заболевания аномалии:гиперплоидность (> 50 хромосом) у 2 (2,2%) детей, t (12;21)/ETV6RUNX1 отмечалась у 21 (22,6%),t (8;14) (q24.1;q32) MYC локус IGHу 1 ребенка (1,1%). Все 24 (25,8%) ребенка с данным цитогенетическим статусом находятся в стойкой клинико-гематологической ремиссии.Прогностически неблагоприятные аномалии: гипоплоидность (<46 хромосом) - у 1 (1,1%), t (9;22) BCR-ABL - у 3 (3,2%); t (1;19) перестройка MLL генов у 2 (2,2%); t (12;14) и t (9;11) - по 1 случаю (1,1%). При Т- варианте t (1;14) (p32;q11.2) -TCRalfa/delta у 1 (1,1%) ребенка, в целом диагностированы у 9 (13,7%) пациентов, у которых отмечались ранние и сверхранние рецидивы ОЛЛ у 3-х, 2 из них погибли, 2 ребенка находятся на таргетной экспериментальной терапии. Также выявлена группа с и без цитогенетических аномалий с неопределенным прогнозом: без хромосомных аномалий 56 (60,2%), мутация в гене RUNX1 отмечалась у 1 (1,1%), трисомия по 21 хромосоме у 2-х (2,2%) с синдромом Дауна. Прогностически неблагоприятные аномалии у детей с ОМЛ диагностированы у 6 (40,0%) пациентов: трисомия по 21 хромосоме у 2 (13,3%) детей с синдромом Дауна,по 1 (6,7%) случаюt (1;13);t (11;14);t (16;21) и перестройкойMLL генов. Данные изменения привели к высокой летальности 83,3% (5 из 6). Транслокации: t(8;21)иt(15;17) (p21;q11) PML-ARальфа PML-RARA в случае острого промиелоцитарного лейкоза являются прогностически благоприятными, пациенты с этими транслокациями (6 из 7) находятся в стойкой ремиссии. Бифенотипический вариант (ОБЛ)с хромосомными аномалиямиустановлен у 2 (50%) больных (с делецией 5q31 и множественными хромосомными аномалиями). Дополнительные результаты исследования За 7-летний период в отделениизарегистрировано8 (7,1%) рецидивов ОЛ (среди них 5 с ОЛЛ и 3 с ОМЛ). Умерло 13 (11,6%) детей, из них на фоне рецидива 6 (46,2%), от инфекционных осложнений 2 (15,4%) детей, смерть от прогрессии наступила у 4 (30,8%) и 1 (7,7%) ребенок погиб в первые сутки госпитализации. Среди умерших были6 (46,2%) детей с ОЛЛ, 6 (46,2%) с ОМЛ и 1 (7,6%) с ОБЛ. Нежелательные явления Нежелательные явления отсутствовали. ОБСУЖДЕНИЕ Резюме основного результата исследования Благоприятные по прогнозу заболевания аномалии и стойкая клинико-гематологическая ремиссия выявлены у детей с ОЛЛ и гиперплоидностью, транслокациями t(12;21) и t(8;14); в группе с ОМЛ t(8;21) и t(15;17). Прогностически неблагоприятные аномалии при ОЛЛ: гипоплоидность, t (9;22), t (1;19), t (12;14), t (9;11), t (1;14) и при ОМЛ: трисомия по 21 хромосоме, t (11;14); t (16;21) и перестройкой MLL генов приводили к ранним и сверхранним рецидивам ОЛЛ и высокой летальности. В группе детей с ОЛЛ и отсутствием хромосомных аномалий в цитогенетическом исследовании отмечались летальные исходы. Обсуждение основного результата исследования В настоящее время лишь две транслокации однозначно имеют клиническое значение - t(9;22)(q34;q11) или BCR-ABL при В-линейном ОЛЛ и t(4;11) или MLL/AF4 у детей младше года и приводят к высокому риску развития рецидивов заболевания и абсолютному показанию к трансплантации костного мозга [3]. В нашем исследованиитранслокация t (9;22) BCR-ABL выявлена у 3 (3,2%), с 1 летальным исходом, по данным литературы данная аберрация диагностируется с частотой 5% [4]. Перестройка MLL генав нашей работе выявлялась с частотой 6,7% при ОМЛ и привела к летальному исходу у ребенка 2-х лет. Самый благоприятный прогноз при адекватном лечении отличается у пациентов с промиелоцитарным лейкозом с t(15;17) (p21;q11) и транскриптом PML-RARα с частотой 6-10% [3]. В нашем исследовании данная мутация выявлена у 1 ребенка (6,7%). Группу благоприятного прогноза, с риском рецидива менее 30% формируют пациенты с ОМЛ с t(8;21)(q22;q22) и транскриптом AML/ETO и частотой 12-14%, однако в нашем случае данная поломка выявлялась чаще (40%), но с рецидивом и летальным исходом в 1 случае. Транслокация (16; 21) (p11; q22) является редким неслучайным хромосомным отклонением, которое проявляется примерно в 1% случаев ОМЛ. Его присутствие связано с плохим прогнозом, например, Kong с соавт. обнаружили, что 18 из 19 пациентов, участвовавших в исследовании, умерли, а медиана выживаемости составила 16 месяцев. Транслокация приводит к экспрессии химерного белка FUS / TLS-ERG, который, как полагают, играет роль в лейкемогенезе [5]. В нашем исследовании так же установлен неблагоприятный прогноз, данная мутация выявлена у 1 (6,7%) ребенка и привела к летальному исходу. Дети с ОБЛ в сочетании с генетическими заболеваниями должны относиться к группам высокого риска, так как прогноз заболевания неясен и хуже, чем при лимфобластных и миелоидных формах заболевания. Моносомия 7 обычно встречается у больных ОМЛ и ОБЛ, при миелодисплазиях. В Ph-позитивных клетках возможны различные аномалии с участием хромосомы 7, например,ider(7q), del(5q31), t(9;22) [4]. В нашем исследовании при ОБЛ определена делеция 5q31 у 1 (25%), которая привела к летальному исходу. Ограничения исследования Не было ЗАКЛЮЧЕНИЕ При анализе цитогенетических особенностей острых лейкозов у детей Воронежской области установили, что стойкая клинико-гематологическая ремиссия наблюдалась при аномалиях благоприятных по прогнозу заболевания. Неблагоприятные аномалии приводили к ранним и сверхранним рецидивам в ряде случаев и способствовали летальности, как при ОЛЛ, так и ОМЛ. Более чем у половины детей с ОЛЛ не было выявлено хромосомных нарушений, однако отмечались летальные исходы. Это говорит о необходимости усовершенствования методик определения цитогенетических аномалий. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Источник финансирования. Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. Благодарности. Авторы выражают признательность всем врачам отделения онкогематологическое отделение химиотерапии БУЗ ВО ВОДКБ №1 и цитогенетической лаборатории ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, г. Москва.×
References
- Онкопедиатрическая заболеваемость Воронежской области / А.Н. Соколова, А.В. Бреус и [др.]. // Молодежный инновационный вестник, 2018. - Т.7, №S1. - С. 204-205 [Onkopediatricheskajazabolevaemost' Voronezhskojoblasti / A.N. Sokolova, A.V. Breusi [dr.]. // Molodezhnyjinnovacionnyjvestnik, 2018. - T.7, №S1. - S. 204-205].
- Shu X.O. Epidemiology of childhood leukemia / X.O. Shu // Curr Opin Hematol, 1997 №4(4). - Р.227-232.
- Клинические рекомендации. Детская гематология / под ред. А.Г. Румянцева, А.А. Масчана, Е.В. Жуковской. - Москва: ГЕОТАР-Медиа, 2015. - 656 с. [Klinicheskie rekomendacii. Detskaja gematologija / pod red. A.G. Rumjanceva, A.A. Maschana, E.V. Zhukovskoj. - Moskva: GEOTAR-Media, 2015. - 656 s.].
- Мисюрин А.В. Цитогенетические и молекулярно-генетические факторы прогноза острых лимфобластных лейкозов / А.В. Мисюрин // Клиническая онкогематология. 2017. - №10 (3). - С. 317-23 [MisjurinA.V. Citogeneticheskieimolekuljarno-geneticheskiefaktoryprognozaostryhlimfoblastnyhlejkozov / A.V. Misjurin // Klinicheskajaonkogematologija. 2017. - №10 (3). - S. 317-23].
- A t(16;21)(p11;q22) in Acute Myeloid Leukemia (AML) Resulting in Fusion of the FUS(TLS) and ERG Genes: A Review of the Literature / Justin Buchanan and Carlos A. Tirad // The Journal of the Association of Genetic Technologists. - Vol. 42 (1). - 2016. - P.24-33