COMPOSITION DEVELOPMENT AND PHARMACEUTICO-TECHNOLOGICAL PROPERTIES STUDY OF A TABLETED DOSAGE FORM MADE ON THE BASIS OF THE PRESSED APPLE SKINS AND POTATO STARCH

Abstract


The paper is devoted to composition development of a tableted dosage form on the basis of pressed apple skins milled to powder-like state (humidity 8.1±0.5%, particle size 0.5-1.0mm) and potato starch (State Standard 7699-78 ). The choice of potato starch is determined by a number of its specific properties such as a less degree of crystallinity in comparison with potato starch, enzymoresistance, low amino acids and protein content. These factors should be taken into consideration in enterosorbents development for the people suffering from diabetes mellitus, obesity, colitis, large intestine and rectum cancer, as well as for children with a number of genetic disorders. Tablets composed of 0.50g of pressed apple skins and 0.50g of potato starch were obtained by stamp pressing method. Pharmaceutico-technological properties of these tablets satisfy the requirements for such a dosage form according to technological normative documents. At a ratio of the height to the diameter (38.46%) and disintegration test (8 minutes) the dosage form meets the requirements of Industry Standard 64-072-89 and General Pharmacopoeia Article 1.4.2.0009.15. Sorption activity of the obtained tablets and pressed apple skins powder towards nickel cations (49.89±0.50 mg/g; 51.43±0.50 mg/g) and zinc cations (62.76±0.50 mg/g; 61.33±0.50 mg/g) was determined by chelatometry method respectively. Non-essential differences in sorption activity (less than 1%) of the obtained tablets from the powder form indicate that potato starch does not influence sorption properties of the preparation, but improves its technological characteristics. All mentioned above provides the opportunity to consider the developed dosage form as a promising, convenient, natural and inexpensive enterosorbent.

Актуальность. Российский рынок медицинских энтеросорбентов, по оценкам QuintilesIMS, в 2016 г. составил около 7,9 млрд рублей [1], а по итогам 2017 г. показан прирост более чем на 10% [2]. Отталкиваясь от химической природы энтеросорбенты делятся на несколько групп, среди которых органические сорбенты на основе нерастворимых (лигнин, целлюлоза, хитин) и растворимых (пектин, инулин) пищевых волокон, которые способны эффективно связывать органические вещества [6] и ионы тяжелых металлов [3-5]. В работе [7] показано, что курс энтеросорбции с применением пектинового сорбента более эффективен и способствует восстановлению морфологических изменений в печении и почках, формирующихся при интоксикации солями тяжелых металлов, чем курс с применением лигнинового сорбента. На фармацевтическом рынке России предлагаются энтеросорбенты как на основе высокоочищенного пектина: Пекто (БАД, номер сертификата - 77.99.11.919.Б. 0004), Фитосорбовит (БАД, номер сертификата - 004106.Р.643.07.2002), Полисорбовит - 50 (БАД, номер сертификата - 77.99.04.916.Б. 0003), Пепидол, так и смешанные: Сорпектин (уголь активированный, пектин); Карбопект (пектин, МКЦ, активированный уголь) (ЛС-000397). Производство пектина трудоемкий и дорогой процесс, поэтому предлагаем, не прибегая к выделению пектина, использовать в качестве энтеросорбента яблочные выжимки, являющиеся наиболее распространенным вторичным сырьем яблочного производства. Создание пектинсодержащих энтеросорбентов из отходов производства сельскохозяйственной продукции является перспективным, так как согласно Рамочной Директиве 2008/98/EC (WFD2008) [8] об отходах, переработка отходов, направленная на получение нового полезного продукта, позволит не только уменьшить их воздействие на окружающую среду, но и извлечь экономические и социальные выгоды. Сухие яблочные выжимки содержат около 18% пектина и 28.8% клетчатки [9]. Наиболее близкими аналогами по содержанию пектина являются препараты: Карбопект (пектин - 20%, МКЦ - 30%, активированный уголь - 50%) и Пекто (пектин - 16.68%; сахарная пудра - 83.29%; лимонная кислота - 0.03%). Ранее установлено [10], что сорбционная активность порошка из яблочных выжимок в отношении тяжелых металлов не уступает, а в отношении низкомолекулярных органических вещества и метаболитов белковой природы превосходит Карбопект. В работах [11-12] показано, что показатели сорбционной активности яблочных выжимок значительно выше, чем у широко применяемых в медицинской практике сорбентов - активированного угля и Полифепана. Однако, помимо эффективности лекарственного средства, большое значение имеет его лекарственная форма. Таблетки обладают рядом преимуществ перед другими лекарственными формами, но содержат вспомогательные вещества, которые улучшают эффективность действующего вещества [13]. Фармацевтический рынок России предлагает широкий перечень вспомогательных веществ, позволяющих обеспечить таблеточную массу необходимыми для прямого прессования свойствами, среди них достаточно хорошо известные крахмалы: картофельный (ГОСТ 7699-78), кукурузный (ГОСТ Р 51985-2002). Картофельный крахмал чаще всего применяют в качестве наполнителя, в то же время он обладает свойствами разрыхлителя и улучшает скольжение таблеточной массы [14-15]. Крахмал кукурузный используют для обеспечения связывания компонентов таблеточной массы и сохранения однородности состава при таблетировании [19], а также в качестве дезинтегранта, для обеспечивания достижения необходимого времени распадаемости и степени высвобождения для таблетки [15]. По литературным данным, зерна картофельного и кукурузного крахмала существенно отличаются по форме, размеру и химическому составу. У картофельного крахмала зерна имеют неправильную овальную форму со средним размером 21.7±1.22 мкм, а у кукурузного - неправильную многогранную с размером 9.8±0.42 мкм [20]. По химическому составу крахмалы представляют собой в основном смесь амилозы и амилопектина, соотношение которых определяет степень их кристалличности. Для высокоамилозных крахмалов характерны пониженные значения степени кристалличности [25]. Согласно многим исследованиям [21, 26], нативный картофельный крахмал имеет меньшую степень кристалличности, чем кукурузный крахмал, что свидетельствует о проявлении им больших энзиморезистентных свойств [22]. Энзиморезистентный крахмал способен противостоять ферментативному гидролизу в тонком кишечнике человека, имеет низкий гликемический индекс, приводит к снижению в крови постпрандиальной концентрации глюкозы, холестерина, триглицеридов и инсулиновой реакции [22]. В работе [16] показано, что в картофельном крахмале присутствует семь аминокислот (аланин, глицин, лейцин, пролин, серин, метионин, аспаргиновая кислота), а в кукурузном крахмале - тринадцать (аланин, валин, глицин, изолейцин, лейцин, пролин, треонин, серин, метионин, фенилаланин, аспаргиновая кислота, глутаминовая кислота и лизин). Сумма аминокислот в картофельном крахмале составляет 1.0%, а в кукурузном - 2.2% в пересчете на сухое вещество. Таким образом, при разработке таблеток в качестве вспомогательного вещества лучше использовать картофельный крахмал. Поскольку энзиморезистентный картофельный крахмал является необходимым компонентом при профилактике и лечении таких заболеваний, как рак толстого и прямого кишечника, сахарный диабет, колит, ожирение [22]. Картофельный крахмал имеет низкое содержание аминокислот и белка, что является наиболее приемлемым для детей с рядом генетических заболеваний [17-18]. Цель данной работы - разработать состав таблеток на основе порошка яблочных выжимок с использованием картофельного крахмала и изучить их сорбционные свойства и фармацевтико-технологические характеристики. Материал и методы исследования. Объектом исследования служили яблочные выжимки, полученные после переработки плодов на сок, высушенные до влажности 8.1±0.5% и измельченные до порошкообразного состояния с размером частиц 0.5-1.0 мм. Таблетки из порошка яблочных выжимок без добавления и с добавлением картофельного крахмала получали методом штемпельного прессования на прессе Pike Technologies для производства таблеток диаметром 13 мм, с выдержкой при давлении прессования 10 атм. в течение 1 мин. Согласно ОСТ 64-072-89 «Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры», при таком диаметре таблеток масса изготавливаемых таблеток должна варьировать от 0.5 до 1.1 г. Высота таблеток должна составлять 30-40% их диаметра. На аналитических весах брали точные навески 0.25 г; 0.50 г порошка яблочных выжимок для изготовления таблеток различной массы. Определение высоты таблеток проводили при помощи микрометра. Согласно требованиям ОФС.1.4.1.0015.15 «Таблетки», оценку качества готовых таблеток проводили по следующим показателям: описание, распадаемость и однородность массы. Комплексонометрическим методом проводили определение сорбционной активности лекарственных форм (порошок, таблетки) по отношению к ионам Zn2+ и Ni2+ согласно методике [11]. К 50 мл 0.025М раствора NiCl2 или 0.025М раствора (CH3COO)2Zn добавляли 1.0 г порошка или 1 таблетку, оставляли на 1 час. Отфильтровывали, отбрасывая первые 10 мл фильтрата. В колбу для титрования отбирали мерной пипеткой 10 мл фильтрата, добавляли аммиачный буферный раствор и титровали 0.025М раствором трилона Б с индикатором эриохромом черным Т. На основании полученных данных рассчитывали сорбционную активность лекарственной формы (АT, мг/г) и степень извлечения (α, %) тяжелых металлов по формулам: , (1) , (2) где C0 - начальная концентрация ионов металлов, моль/л; CT - текущая концентрация ионов металла, моль/л; V - объем водного раствора соли металла, л; m - масса яблочных выжимок в лекарственной форме, г; М - молярная масса ионов металла (Ni2+ или Zn2+), г/моль. Полученные результаты и их обсуждение. Для оценки возможности создания таблетированной формы из порошка яблочных выжимок ранее [23 - 24] были определены технологические свойства порошка и установлено, что порошок яблочных выжимок обладает удовлетворительной сыпучестью и может прессоваться без предварительной грануляции. Полученные из порошка яблочных выжимок таблетки массой 1.00 г, имели коричневый цвет, цилиндрическую форму с гладкими поверхностями. По отношению высоты к диаметру (38.46%) и распадаемости (10 мин) таблетки отвечали требованиям ОСТ 64-072-89 и ОФС.1.4.2.0009.15, но были хрупкими и имели выщербленные края, что не соответствовало нормативной документации (табл. 1). Для обеспечения прочности прессуемых таблеток необходимо применение вспомогательных веществ, в частности крахмала. Таблица 1 Влияние массы и состава на геометрические параметры таблеток на основе яблочных выжимок Состав таблеточной массы Масса ингредиентов, г Высота, мм Отношение высоты к диаметру, % Требования ОСТ 64-072-89 к отношению высоты к диаметру, % Яблочные выжимки [23-24] 1.00 5.0 38.46 30-40 Яблочные выжимки и картофельный крахмал 0.25 + 0.75 5.0 38.46 0.50 + 0.50 5.0 38.46 Исходя из полученных данных (табл. 1), таблетки состава 0.50 г яблочных выжимок и 0.50 г картофельного крахмала, как и состава 0.25 г : 0.75 г, соответственно, удовлетворяли требованиям ОСТ 64-072-89 по показателю «Отношение высоты к диаметру». Полученные таблетки имели белый цвет с коричневыми вкраплениями, цилиндрическую форму с плоскими, гладкими поверхностями, цельными краями, что отвечает нормативной документации ОФС.1.4.1.0015.15 по показателю «Описание». Добавление 50% картофельного крахмала в таблетки из яблочных выжимок уменьшило время их распадаемости до 8 мин, а увеличение концентрации крахмала еще на 25% до 4 мин, но они, по-прежнему, соответствуют ОФС.1.4.1.0015.15 по показателю «Распадаемость». Таким образом, для достижения необходимых технологических характеристик, удовлетворяющих требованиям ОСТ 64-072-89 и ОФС.1.4.1.0015.15, в таблетки из яблочных выжимок достаточно введение 50% картофельного крахмала. Следующей задачей данного исследования являлось сравнительное изучение сорбционных свойств различных лекарственных форм препарата на основе яблочных выжимок. Согласно полученным данным (табл. 2), сорбционная активность измельченных и прессованных яблочных выжимок одинакова. Это служит доказательством того, что прессование не изменяет структуру и пористость сорбента. Таблица 2 Сорбционная активность и степень извлечения тяжелых металлов в зависимости от лекарственной формы и состава сорбента Вид препарата Количество ингредиентов, г Zn2+ Ni2+ АT, мг/г α, % АT, мг/г α, % Порошок яблочных выжимок 1.00 61.33±0.50 74.88±0.53 51.43±0.50 70.08±0.53 Таблетки из порошка яблочных выжимок 1.00 61.36±0.50 74.88±0.53 51.43±0.50 70.08±0.50 Таблетки из порошка яблочных выжимок и картофельного крахмала 0.50+0.50 62.76±0.50 76.80±0.53 49.89±0.50 68.00±0.53 Введении в яблочные выжимки картофельного крахмала практически также не влияет на сорбционную активность и степень извлечения ионов цинка и никеля по сравнению с порошкообразной формой (отклонения составляют меньше 1%). Выводы. Полученные экспериментальные данные показывают, что для получения таблеток на основе яблочных выжимок необходимо использование вспомогательных веществ. При добавлении картофельного крахмала полученные таблетки состава: 0.50 г яблочных выжимок и 0.50 г картофельного крахмала - соответствуют по фармацевтико-технологическим свойствам требованиям, предъявляемым нормативно-технической документацией к данной лекарственной форме. Сорбционные свойства таблеток по своей величине отличаются меньше чем на 1 % от порошкообразной формы, т.е. картофельный крахмал не оказывает влияния на сорбционные свойства препарата, но улучшает его технологические показатели. Все это позволяет рассматривать таблетированную форму на основе яблочного жома и картофельного крахмала в качестве перспективного энтеросорбента, к преимуществам которого относятся: природное происхождение, низкая токсичность, доступность сырья, простота и экономичность технологии изготовления, удобство и простота применения.

E I Ryabinina

Voronezh State Medical University

T N Nikitina

Voronezh State Medical University

E E Zotova

Voronezh State Medical University

  1. Российский рынок энтеросорбентов показал значительный рост // Журнал «РЕМЕДИУМ». 31.03.2017. Режим доступа: http://www.remedium.ru/news/detail.php?ID=71278 (дата обращения: 13.12.2018).
  2. Обзор продаж лекарственных препаратов группы энтеросорбентов на розничном фармацевтическом рынке РФ по итогам 2017 года // «Фармацевтический вестник». 2018. №14. Режим доступа: https://old.pharmvestnik.ru/publs/lenta/v-rossii/vernye-chistiljschiki-prnt-19-m4-927.html#.XBHNhFwzaUl (дата обращения 13.12.2018).
  3. Removal of Cu and Pb by tartaric acid modified rice husk from aqueous solutions // Wong K.K., Lee C.K., Low K.S., Haron M.J. // Chemosphere. 2003. Vol. 50. No1. pp. 23-28.
  4. Сорбционные свойства «пищевых волокон» во вторичных продуктах переработки растительного сырья // Ставицкая С.С., Миронюк Т.И., Картель Н.Т., Стрелко В.В. // Журнал прикладной химии. 2001. Т. 74. №4. С. 575-578.
  5. Никифорова Т.Е. Cольватационно-координационный механизм сорбции ионов тяжелых металлов целлюлозосодержащим сорбентом из водных сред / Никифорова Т.Е., Козлов В.А., Модина Е.А. // Химия растительного сырья. 2010. №4. С.23-30.
  6. Сорбция органических веществ, моделирующих различные факторы интоксикации, энтеросорбентом из луба коры березы // Веприкова Е.В., Щипко Е.В., Щипко М.Л., Кузнецова С.А., Ковальчук Н.М., Кузнецова Б.Н. // Химия в интересах устойчивого развития. 2010. Т.18. №3. С. 239-247.
  7. Оценка эффективности разных энтеросорбентов в коррекции морфологических изменений в печени и почках крыс, вызываемых солями тяжелых металлов // Гутникова А.Р., Мавлян-Ходжаев Р.Ш., Исмаилова М.Г., Ашурова Д.Д., Махмудов К.О., Саидханов Б.А. // Вестник фармации. 2010. Т.50. № 4. С. 54-59.
  8. European Commission. Environment. Режим доступа: http://ec.europa.eu/environment/waste/framework (дата обращения 31.10.2017).
  9. Юрьева Е.В. Использование сухих яблочных выжимок в подкормке поросят-сосунов и рационе отьемышей / Юрьева Е.В., Бабушкин В.А., Негреева А.Н. // Достижения науки и техники АПК. 2011. №8. С. 58-60.
  10. / Разработка состава и исследование свойств новых комбинированных пектинсодержащих энтеросорбентов на основе яблочных выжимок // Андреева Н.А., Васюшкин С.В., Бунина Н.В., Рябинина Е.И. // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. 2017. №67. С. 74-77.
  11. Сорбционная активность яблочного жома по отношению к ионам цинка, меди и никеля // Рябинина Е.И., Зотова Е.Е., Пономарева Н.И., Андреева Н.А. // Прикладные информационные аспекты медицины. 2015. Т.18. № 2. С. 78-82.
  12. Рябинина Е.И. Изучение адсорбционной активности энтеросорбентов различной природы по отношению к катионам свинца / Рябинина Е.И., Зотова Е.Е., Пономарева Н.И. // Вестник ВГУ. Серия «Химия. Биология. Фармация». 2016. №. 1. С. 21-24.
  13. Моцар В.С. Использование вспомогательных веществ при производстве таблеток / Моцар В.С., Волошина И.Н. // Актуальные научные исследования в современном мире. 2017. №4-6 (24). С. 147-152.
  14. Токсикологические и фармакологические характеристики вспомогательных веществ препаратов торасемида // Ивкин Д.Ю., Теслев А.А., Дзюба А.С., Ивкина А.С. // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018. Т.22. №1. С. 46-52.
  15. Изучение физико-химических характеристик крахмала картофельного и крахмала кукурузного с целью создания пролонгированных лекарственных форм с жидкой дисперсионной средой // Жилякова Е.Т., Попов Н.Н., Новикова М.Ю., Новиков О.О., Халикова М.А., Лебедева О.Е. // Научные ведомости БелГУ. Серия Медицина. Фармация. 2011. №4 (99). Вып. 13/2. С. 98-105.
  16. Литвяк В.В. Количественное содержание аминокислот в нативных и модифицированных крахмалах / Литвяк В.В., Качерская С.П., Куваева З.И. // Весці Нацыянальнай акадэміі навук Беларусі. Серыя хімічных навук. 2011. № 1. С. 98-103.
  17. Бочков Н. П. Клиническая генетика. М.: ГЭОТФР-МЕД, 2001. С. 448.
  18. Вельтищев Ю.Е. Наследственные болезни обмена веществ. Наследственная патология человека / Под ред. Ю. Е. Вельтищева, Н. П. Бочкова. М., 1992. Т. 1. С. 41-101.
  19. Белоусов В.А. Прессование негранулированных порошков. Обзорная информация, серия Процессы и аппараты химико-фармацевтических производств - М.: ЦБНТИ медпром, 1989, вып. 2, 36 с.
  20. Морфология и размеры зерен природного крахмала разного ботанического происхождения // Литвяк В.В., Бутрим С.М., Канарский А.В., Канарская З.А. // Вестник технологического университета. 2018. Т.21. №3. С. 64-69.
  21. Сорбция и десорбция паров воды зернами нативного крахмала некоторых культур // Угрозов В.В., Шебершнева Н.Н., Филиппов А.Н., Сидоренко Ю.И.// Коллоидный журнал. 2008. Т.70. №3. С. 402-407.
  22. Энзиморезистентность крахмала, амилопеткина и амилозы // Маннапова А.Ш., Канарская З.А., Канарский А.В., Шуваева Г.П. // Вестник ВГУИТ. 2015. №2. С. 219-223.
  23. Влияние каолина на свойства таблетированной формы на основе яблочного жмыха // Рябинина Е.И., Зотова Е.Е., Никитина Т.Н., Андреева Н.А.// Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2018. Т.17. №.2. С. 168-173.
  24. Влияние лактозы на свойства таблетированной формы на основе яблочных выжимок // Рябинина Е.И., Андреева Н.А., Зотова Е.Е., Никитина Т.Н., Терских А.П. // Вестник фармации. 2018. Т.79. №.1. С. 53-57.
  25. Структура, свойства, классификация нативных крахмалов. Режим доступа: http://www.sergey-osetrov.narod.ru/Raw_material/Structure_characteristic_categorization_starch.htm (дата обращения: 05.01.2019).
  26. Филатова А.Г. Анализ микроструктуры водных крахмальных систем методами электронной микроскопии. Автореф. дисс. канд. хим. наук. Моск. гос. технологич. академия. Москва, 2000, 19 с.

Views

Abstract - 2

PDF (Russian) - 1

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies