PRIMENENIE VYSOKOOChIShchENNYKh IMMUNOGLOBULINOV DLYa VNUTRIVENNOGO VVEDENIYa V DETSKOY ONKOGEMATOLOGII

Abstract


Одним из современных препаратов крови, все более широко применяемым в педиатрии, является иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения. В статье отражен практический опыт использования внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) в детской онкогематологии. Данные препараты применяли для лечения аутоиммунных заболеваний (иммунная тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия), заместительной терапии первичных и вторичных иммунодефицитных состояний, профилактики инфекционных осложнений и лечения сепсиса. Показано, что использование ВВИГ в детской практике безопасно и эффективно. Однако, необходимо дальнейшее совершенствование технологии производства и очистки ВВИГ с целью минимизации побочных реакций, а так же разработка и внедрение новых фармацевтических форм (подкожные и пэгилированные формы).

Актуальность. Иммуноглобулины (ИГ) для внутривенного введения являются наиболее часто используемыми препаратами, изготовленными из плазмы крови доноров. Потребность в препаратах в течение последних 15-20 лет неуклонно растет, а показания к применению с учетом современных высокотехнологических методов производства и очистки расширяются [5]. ВВИГ широко применяются в клинической практике для лечения пациентов с гемолитической болезнью новорожденных, острыми инфекционными и аутоиммунными заболеваниями, а также в терапии первичных и вторичных иммунодефицитных состояний (ПИД и ВИД) [1, 2, 4-10]. Пассивная иммунотерапия с использованием неспецифических антител (АТ) приобретает особую значимость в лечении злокачественных новообразований (ЗН), так как позволяет значительно снизить риск возникновения угрожающих жизни инфекционных осложнений при проведении высокоинтенсивной химиотерапии (ХТ) [2]. В настоящее время предпочтение отдают высокоочищенным иммуноглобулинам 4-го поколения высокой концентрации (10%), которые содержат более 95% иммуноглобулинов класса G (IgG) с физиологическим распределением по подклассам, с активным Fc фрагментом в своей молекуле [5-7]. Рекомендовано применять ВВИГ именно в той стране, где проживают доноры плазмы, так как спектр антител в препаратах ИГ может быть различен и должен соответствовать тем заболеваниям, которые встречаются в данном регионе [5, 6]. В 2007 г. ВВИГ были включены ВОЗ в формуляр жизненно необходимых лекарственных препаратов для детей [6]. В Воронежской областной детской клинической больнице №1 (ВОДКБ №1) высокоочищенные ВВИГ используются с 1998 года в отделениях онкогематологии, реанимации и интенсивной терапии, кардиоревматологическом отделении, отделениях патологии новорожденных. Цель исследования: анализ эффективности и безопасности использования ВВИГ для лечения пациентов в отделении детской онкогематологии. Материал и методы исследования. Проведен ретроспективный анализ историй болезни пациентов, получавших препараты ВВИГ 5-10% концентрации в онкогематологическом отделении химиотерапии ВОДКБ №1 в период 2014-2016 гг. Всего иммуноглобулин человека нормальный в указанный период времени назначался 113 пациентам, из них 48 детей (42,5%) получали препараты, содержащие более 95% IgG и 65 пациентов (57,5%) - ИГ, содержащие IgG+IgM+IgA. Показания и режим дозирования препаратов соответствовали инструкциям по медицинскому применению, а также действующим клиническим рекомендациям [3, 4]. Полученные результаты и их обсуждение. Иммуноглобулин человека нормальный, содержащий не менее 95% IgG, пациенты получали в первой линии терапии острой иммунной тромбоцитопении (ИТП), а также с заместительной целью при ПИД и ВИД ( табл. 1). Таблица 1. Терапия ВВИГ в онкогематологическом отделении химиотерапии Показания для применения Препараты Пациенты n (%) Острая ИТП ВВИГ IgG (0,8-1 г/кг 2 дня) 23 (20,4) АИГА (аутоиммунная гемолитическая анемия) ВВИГ IgG (1 г/кг 2 дня) 2 (1,8) Лимфома (ВИД при терапии ритуксимабом) ВВИГ IgG (0,4 г/кг) 10 (8,8) Первичный иммунодефицит ВВИГ IgG (стартовая 0,8 г/кг, затем 0,4 г/кг) 13 (11,5) Гемобластозы, солидные опухоли, опухоли ЦНС (терапия сепсиса) ИГ, содержащие IgG+IgM+IgA 5 мл/кг - 3-5 дней 65 (57,5) С ПИД было 13 детей (27,1%), после подтверждения диагноза в Национальном медицинском исследовательском центре детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева они получали ВВИГ в стартовой дозе 0,8 г/кг, затем 0,4 г/кг (каждые 3-4 недели). Среди ПИД с агаммаглобулинемией было 4 детей (30,8%), с Х-сцепленным синдромом 2 детей (15,4%), с хронической гранулематозной болезнью - 3 (23,1%) и по 1 (7,7%) случаю с синдромом Ди Джорджи, ОВИН, гипер-IgЕ синдромом и IgG4 ассоциированным синдромом. ИГ, содержащий IgG+IgM+IgA назначался 65 (57,5%) детям с заместительной целью исключительно при септическом состоянии, возникшем вследствие ВИД на фоне гемобластозов, солидных опухолей, опухолей центральной нервной системы, в дозе 5 мл/кг в течение 3-5 дней. В настоящее время подавляющее большинство экспертов говорят о необходимости назначения ВВИГ для профилактики инфекционных эпизодов, связанных с гипогаммаглобулинемией (менее 500 мг/дл) [6, 7]. В нашем исследовании всем детям еженедельно контролировался уровень Ig сыворотки крови. Пациентам с ПИД поддерживали уровень IgG >5г/л. Своевременное начало лечения предотвращает развитие гнойно-воспалительных инфекций различной локализации, снижает процент инвалидизации, улучшает качество и продолжительность жизни [5]. ВВИГ нецелесообразно применять при аплазии кроветворения после высокодозной ХТ, так как отсутствуют клеточные мишени для проявления иммуномодулирующих свойств IgG. В то же время у больных, получивших ХТ умеренной интенсивности и находящихся в состоянии иммуносупрессии (например, у больных острым лимфобластным лейкозом), применение ВВИГ может уменьшить риск развития инфекций (в том числе грибковых и вирусных), поскольку в основе патогенеза повторных инфекций у таких пациентов может лежать низкая активность дендритных клеток вследствие низкого титра циркулирующих АТ, однако серьезные исследования в этой области отсутствуют [6]. Кроме того, трансфузия ВВИГ позволяет пополнить антительный состав больного или заменить его функционально неполноценные ИГ высокоактивными аналогами, присутствующими в препарате. Например, использование ИГ, обогащенных подклассами IgG2 и IgG3, повышает воcприимчивость реципиентов к кортикостероидам [5]. Использование в современных протоколах лечения ЗН моноклональных АТ, в частности ритуксимаба, направленного против CD20-антигена В-лимфоцитов, приводит к более длительному нарушению иммунной системы. Ритуксимаб применяется в лечении В-клеточных лимфом как во взрослой, так и в педиатрической практике, при этом описаны случаи возникновения гипогаммаглобулинемии, сопровождающейся повторными инфекционными эпизодами и, следовательно, требующей заместительной терапии ВВИГ [2]. Мы так же применяли ВВИГ в дозе 0,4 г/кг каждые 3-4 недели на фоне лечения ритуксмабом лимфом у детей. Оценка эффективности проводимой терапии ВВИГ показала, что полный (100%) ответ получен у всех пациентов с: АИГА (2 человека) и лимфомами (10 детей), с острой ИТП - у 15 (65,2%) детей (табл. 2). У 11 детей с ПИД (84,6%) терапия ВВИГ была эффективной и предотвращала развитие инфекционных осложнений заболевания, однако у 2 пациентов (15,4%) выявлена неэффективность проводимой терапии ВВИГ в виде присоединения инфекционного процесса и госпитализации в соответствующий стационар. Таблица 2. Эффективность проводимой ВВИГ терапии Нозология Пациенты (n) Эффективность терапии, n (%) Острая ИТП 23 15 (65,2) - полный ответ АИГА 2 2 (100) - полный ответ Лимфома (ВИД при терапии ритуксимабом) 10 10 (100,0) - получен ответ, но у 9 длительная стойкая ремиссия, 1 - смерть от прогрессии основного заболевания Первичный иммунодефицит (регулярная заместительная терапия) 13 11 (84,6) - терапия эффективна 2 (15,4) - инфекционные осложнения заболевания (неэффективность терапии) Злокачественные новообразования - интенсивная ХТ - сепсис 65 63 (96,9) - купирование проявлений сепсиса, ремиссия заболевания, 2 (3,1) - неэффективность терапии (смерть от неконтролируемого сепсиса) 63 (96,9%) ребенка с сепсисом и ЗН после интенсивной ХТ достигли ремиссии, 2 (3,1%) погибли от неконтролируемого сепсиса. Неблагоприятные побочные реакции ВВИГ развили 29 (25,7%) детей, из них незначительные побочные реакции отмечались у 21 (18,6%) пациентов виде аллергической сыпи - у 1 ребенка, в форме гипертермической реакции (температура >38ºC) во время введения - у 2 детей с лимфомами на фоне терапии ритуксимабом и у 5 детей с ОЛЛ после введения ИГ, содержащего IgG+IgM+IgA. Жалобы на головную боль, которая носила преходящий характер, предъявляли только дети с острой ИПТ (табл. 3). Таблица 3. Неблагоприятные побочные реакции на фоне применения ВВИГ Осложнения Пациенты, n (%) Нозология Серьезные побочные реакции у 8 пациентов (7,1%) из 113 асептический менингит 7 (24,1) Острая ИТП судороги 1 (3,4) Острая ИТП Незначительные побочные реакции у 21 пациента (18,6%) из 113 аллергическая реакция 1 (3,4) Острая ИТП гипертермическая реакция (во время введения) 7 (24,1) ОЛЛ, Неходжкинская лимфома цефалгия 13 (44,8) Острая ИТП Серьезные побочные реакции отмечались у 8 (7,1%) пациентов с острой ИТП и заключались в развитии асептического менингита у 7 детей (24,1%); судорожного синдрома у 1 (3,4%) ребенка (возможно, это была индивидуальная реакция, так как судороги развились в конце инфузии и купировались самостоятельно). При введении ВВИГ с заместительной целью у пациентов с ПИД побочных реакций не отмечалось. По литературным данным ВВИГ обычно хорошо переносятся, неблагоприятные побочные реакции регистрируются лишь у 5-15% пациентов. Чаще всего данные реакции связаны с нарушением режима дозирования, скорости введения препаратов, наличием в них примесей - агрегантов иммуноглобулина, которые активируют комплемент, а также димеров IgG, активирующих макрофаги и нейтрофилы, с действием стабилизаторов, находящихся в препаратах, повышенного уровня цитокинов и вазоактивных веществ [4-6]. В исследованиях, проводимых другими авторами (Е.К. Донюш 2011, А.Г. Румянцев и др. 2018, Р. Laguna 2015), наблюдались случаи развития асептического менингита при применении ВВИГ. После отмены препаратов симптомы менингита регрессировали в течение нескольких дней, наступала ремиссия без последствий. Развитие менингита чаще наблюдали на фоне применения высоких доз ВВИГ (2 г/кг массы тела). В нашем исследовании указанное осложнение отмечалось только у детей с ИТП (доза ВВИГ 0,8-1 г/кг) младше 7 лет, у всех пациентов отмечена связь с перенесенной сопутствующей инфекцией. Эта реакция была быстро купирована введением глюкокортикостероидов. Выводы. Применение ВВИГ в детской гематологии, онкологии является важным и необходимым компонентом лечения, в случаях первичного иммунодефицита - это пожизненная заместительная терапия. Использование ВВИГ в детской практике безопасно и эффективно, частота серьезных побочных реакций не превышает 7,1%. С целью минимизации побочных реакций при использовании ВВИГ необходимы совершенствование технологии их производства и очистки, разработка новых фармацевтических форм (подкожные и пэгилированные формы).

I V Grebennikova

N B Yudina

O A Zhdanova

M V Belyanskaya

M A Solovyova

G V Trubnikova

D A Skorobogatova

E A Orlova

Yu S Ovchinnikova

  1. Внутривенные иммуноглобулины в адъювантной терапии сепсиса / В.Б. Шуматов [и др.]// Тихоокеанский медицинский журнал. - 2017. - №.2. - С. 42-45.
  2. Внутривенные иммуноглобулины в онкологии / Д.Ю. Качанов [и др.] // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2011. - Т. 10, №1. - С. 27-31.
  3. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx
  4. Детская гематология. Клинические рекомендации / под ред. А.Г. Румянцева, А.А. Масчана, Е.В. Жуковской. - Москва. ГЕОТАР-Медиа.2015. - 656 с.
  5. Донюш Е.К. Использование внутривенных иммуноглобулинов в клинической практике / Е.К. Донюш // Вопросы современной педиатрии. - 2011. - Т.10, №2. - С. 49-63.
  6. Иммуноглобулины для внутривенного введения: практические аспекты применения / под ред. А.Г. Румянцева, А.Ю. Щербины. - Москва: Практическая медицина, 2018. - 256 с.
  7. Киргизов К.И. Терапия внутривенными иммуноглобулинами в детской гематологии-онкологии и при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / К.И. Киргизов // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2018. - Т.5-2. - С. 32-39.
  8. Лазанович В.А. Внутривенные иммуноглобулины: механизмы терапевтических эффектов / В.А. Лазанович, Е.В. Просекова // Медицинская Иммунология -2014. - Т. 16, № 4. - С. 311-322. 9. Immunoglobulins and their use in children / Р. Laguna [et al.] // Clin. Exp. Med. - 2015. - №24 (1).- Р. 153-159.
  9. Wong P.H. Impact of Immunoglobulin Therapy in Pediatric Disease: a Review of Immune Mechanisms / P.H. Wong, K.M. White // Clin. Rev. Allergy Immunol. - 2016. - №51 (3). - Р.303-14.

Views

Abstract - 3

PDF (Russian) - 1

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies